Рекомендувати документи

2014

Подагра 2014: Патогенез, діагностика та терапія Доктор Джула Поур

Національний інститут ревматології та фізіотерапії Університет Земмельвейса Відділ ревматології та фізіотерапії Група ревматології Будапешт, 27 листопада 2014 р.

Подагра: Хвороба із суглобовими та позасуглобовими ураженнями, спричинена осадженням кристалів сечової кислоти через порушення метаболізму пуринів Гіперурикемія: стан перед подагрою, коли рівень сечової кислоти в сироватці перевищує межу розчинності (чоловіки л/жінки, 420 мкм )

Подагра 2014 Патогенез розладу і запалення пуринового обміну  Клінічні симптоми  Діагностика  Персоналізована терапія

Утворення та виведення сечової кислоти катаболізм нуклеїнових кислот ендогенне утворення пуринів (80%)

екзогенне споживання пурину (20%) 750-900 мг/добу (4,5-5,4 ммоль/добу)

синтез пурину de novo

Загальна сечова кислота в організмі 1500 мг (8,9 ммоль)

750-900 мг/добу (4,5-5,4 ммоль/добу)

ниркова селекція (70%)

шлунково-кишкова екскреція (30%)

Схема утворення сечової кислоти та пуринового циклу НУКЛЕОТИДИ

PRPP + HGPRT синтез пурину de novo

Реутилізація v. порятунок PRPP - фосфорибозилпірофосфат HGPRT - гіпоксантингуанін фосфорибозилтрансфераза

Чотирикомпонентна модель транспорту ниркової сечової кислоти 1

Прибл. канальці, парс прямо

4. Дистальна реабсорбція

Прибл. трубочка, петля Гейнле

2. Проксимальна реабсорбція 3. Секреція

Уратними транспортерами проксимальних канальцевих епітеліальних клітин є просвіт канальців

Аніони Na ​​+ - аніони

транспортери уратів, де SNP пов'язані з подагрою Інші транспортери уратів

Генетичні поліморфізми, що впливають на експресію білків-транспортерів уратів та їх наслідки на основі GWAS та функціональних досліджень Білки-транспортери

Пригнічення секреції, гіперурикемія, подагра

Пригнічення секреції, гіперурикемія, подагра

Пригнічення секреції, гіперурикемія, подагра

Посилення реабсорбції, гіперурикемія, подагра (?)

Підвищена реабсорбція, гіперурикемія, подагра

Підвищена реабсорбція, гіперурикемія, зниження подагри або зрідка реабсорбція, гіпоурікемія

Basseville A., Bates S.E.: F1000 Biol Rep.2011,; Ян Q та ін.: Circ Cardivasc Genet. 2010 рік.

Класифікація гіперурикемії та подагри Первинне Збільшення вироблення сечової кислоти

Зниження виведення сечової кислоти з нирками

Невідомі генетичні порушення метаболізму Відомі аномалії ферментів (наприклад, підвищення PRPP-синтетази, зниження активності HGPRT)

Однонуклеотидні поліморфізми, що впливають на експресію білків мембранних транспортерів уратів

Вторинні мієло- та лімфопроліферативні захворювання, пухлини, цитостатичне лікування Прискорений оборот нуклеїнових кислот Ожиріння, гіпертригліцеридемія, пуринова дієта Збільшення споживання фруктози та алкоголю (прискорена деградація АТФ-АМФ) Повна відсутність ферменту HGPRT (синдром Леша-Найханса)

Важка ниркова недостатність Гіпертонія Лікарський ефект (тіазидні діуретики, PZA, низькі дози саліцилату, циклоспорин) Отруєння свинцем та берилієм Молочнокислий ацидоз (алкоголь) Кетоацидоз (цукровий діабет)

Часткова або повна відсутність глюкозо-6-фосфатази (фон Гірке) Дефіцит фруктозо-1-фосфатної альдолази

Деякі етапи та фактори патогенезу гострого запалення подагри Збільшення вироблення сечової кислоти або зниження секреції сечової кислоти

Стимулятор кристалічної оболонки IgG, хемокіни, молекули адгезії

Фагоцитоз синовіальних клітин, нейтрофілів та моноцитів

Інгібітор Apo E, B кристалічна оболонка

Ініціювання провоспалительного каскаду IL-1β, IL-6, TNFα, GM-CSF, PGE2, MMP, лізосомальні ферменти Протизапальний TGFβ1, IL-10, PPAR, Apo B, E

Розчинення запалення

Полегшуючий ефект Інгібуючий ефект

IL = інтерлейкін TNF = фактор некрозу пухлини GM-CSF = фактор стимулювання колонії гранулоцитів/макрофагів PG = простагландин

MMP = матрична металопротеїназа APO = аполіпопротеїн TGF = трансформуючий фактор росту PPAR  = активований проліфератором пероксисоми рецептор  IgG = імуноглобулінG

Аутозапальний процес запалення подагри

TLR 2/4 як PRR

1. Розпізнавання кристалів MNUM як DAMP рецепторами TLR моноцитів 2. Фагоцитоз кристалів, утворення фаголізосом 3. Активація NALP, утворення комплексу NALPinflammasome 4. Активація каспази 5. Активація IL-1β 6. Вивільнення IL-1β з моноциту 7. Вплив на синовіальний ендотелій, кістковий мозок та інші клітини 8. Формування прозапальних медіаторів, нейтрофільна інфільтрація гранулоцитів, поширення запалення

Подагра 2014 Патогенез розладу і запалення пуринового обміну  Клінічні симптоми  Діагностика  Персоналізована терапія

Стадії подагри 0. 1. 2. 3.

Безсимптомна гіперурикемія Поява першого нападу Період повторних нападів Хронічна подагра з тофусом та вісцеральними ускладненнями

Подагрична атака на ліву ногу

Фобії м’яких тканин на равлику та кисті

Рентгенологічне та схематичне зображення подагричної скопи на руці

Інші важливі клінічні випробування щодо гіперурикемії та подагри  Антиоксидантні та прооксидантні ефекти сечової кислоти (хімічне мікросередовище)  Гіперурикемія як незалежний фактор серцево-судинного ризику (чума, дисфункція ендотелію, гіпертонія) cökkent Зниження рівня сечової кислоти та артеріального тиску  Судинні ефекти подагри супутні захворювання (ожиріння, гіперліпідемія, гіпертонія, інсулінорезистентність, цукровий діабет, метаболічний Х та ін.)

Так A., Thorens B., J Clin Invest 2010

Порушення нирок, пов’язані з порушенням обміну сечової кислоти відкладенням сечової кислоти

тубулоінтерстиціальна уратна нефропатія

гострі канальцеві сечові кислоти

Подагра 2014 Патогенез розладу і запалення пуринового обміну  Клінічні симптоми  Діагностика  Персоналізована терапія

Найважливіші елементи діагностики  Абсолютний критерій • Виявлення кристалу урату в синовіальній рідині

 Відносні критерії • Гострі напади (тип, локалізація) • Швидка ремісія колхіцину • Тофус (м’які тканини та кістки) • Нефролітіаз сечової кислоти • Гіперурикемія

Прогрес у діагностиці подагри

 Оновлення діагностичних критеріїв (відносні критерії) EULAR (2006), ACR (2012), 3e (2013) Sivera F. et al: Ann Rheum Dis 2013; Ханна Д. та ін.: Arthr Care Res 2012 .; McQueen et al: Arth Res Ter 2011; Чжан та ін.: Ann Rheum Dis 2006.

Подагра 2014 Патогенез розладу і запалення пуринового обміну  Клінічні симптоми  Діагностика  Персоналізована терапія

Призначення лікування подагри  Цільове значення: рівень сечової кислоти в сироватці ˂ 360 моль/л для тофусу ˂ 300 моль/л  Стан без судом  Спорожнення тофусу (підшкірного, кісткового, вісцерального)

Варіанти лікування гострого запалення подагри 1-α та β) - інгібування TNF-α

Постійне зниження рівня сечової кислоти препаратом  Урикостатичні агенти Інгібітори ксантиноксидази: перший - як альтернатива алопуринолу (100-900 мг/добу) - фебуксостат (80-120 мг/добу)  Урикозуричні засоби Звичайний: пробенецид, сульфінпіразон транс: лесінурад (URAT1) траніласт (URAT1 та GLUT9)  Уриколітичні агенти Уриказний фермент (сечова кислота-алантоїн) расбуриказа, пеглотиказа інф. Сівера Ф. та співавт .: Ann Rheum Dis 2013;

Спосіб життя та дієтичні норми при подагрі  Спосіб життя • Втрата ваги, регулярні фізичні вправи, достатнє споживання рідини, відмова від куріння

Обмеження вживання алкоголю (переважно пива та алкогольних напоїв), Обмеження фруктозосодержащих безалкогольних напоїв, Відмова від продуктів, що містять пурини (червоне м’ясо, субпродукти, морепродукти) Перевага молочним продуктам, овочам, фруктам (вишня!)

 Уникання препаратів, що підвищують рівень сечової кислоти • тіазидні діуретики, низькі дози саліцилатів, циклоспорин, такролімус, піразинамід, етамбутол, нікотинова кислота, леводопа

Показання для лікування безсимптомної гіперурикемії  Рівень сечової кислоти в сироватці крові  540 моль/л • Без захворювань ризику: спосіб життя та дієта • Захворювання ризику (гіпертонія, ІСЗБ, цереброваскулярні захворювання, нефролітіаз сечової кислоти), пов’язані з сечовою кислотою: зниження сечової кислоти

Level Рівень сечової кислоти в сироватці> 540 olмоль/л Довготривале зниження сечової кислоти слід розглянути