Розвиток
Розацеа - хронічне дерматологічне захворювання, що характеризується повторюваними епізодами почервоніння обличчя, ускладненими папулами, гнійниками, телеангіектазіями та набряками із симетричним розподілом обличчя. Ознаки розацеа, як правило, розташовані на обличчі, але можуть проявлятися на шиї, шкірі голови, тулубі або кінцівках.
Спочатку гіперемія може бути епізодичною, але через кілька місяців або років вона стає хронічною з розвитком телеангіектазій. Під час епізодів запалення з’являються папули, гнійники та набряки. Поширеність розацеа вища у світлошкірих пацієнтів і частіше зустрічається у дорослих у віці 30-60 років. На думку комітету експертів з розацеа, його можна класифікувати на 4 підтипи: еритематотелангієктатичний, папулопустулярний, фіма та очний. Причина розацеа залишається невідомою. У його патогенезі брали участь кілька факторів. Запропоновані етіологічні механізми можна згрупувати за такими категоріями: судинне, кліматичне вплив, потрапляння хімічних речовин та речовин, що потрапили всередину, відхилення в роботі пілоїстої одиниці та мікроби. Відомо, що запалення відіграє важливу роль у формуванні уражень. Вивільнення запальних цитокінів та деградаційних ферментів індукує ангіогенез та пошкодження компонентів шкіри.
Незважаючи на те, що етіопатогенез розацеа недостатньо вивчений, існує кілька варіантів лікування залежно від підтипів, але лікування розацеа все ще є незадовільним. Сучасні методи лікування розацеа включають місцеві препарати, такі як метронідазол, азелаїнова кислота або третиноїн, системні препарати, такі як тетрацикліни, азитроміцин, метронідазол або ізотретиноїн.
Уникнення сонця та інших чинників є важливим фактором боротьби з розацеа.
Місцеві препарати метронідазолу в різних концентраціях (0,5-1%) та рецептури (крем або гель) найчастіше застосовуються як монотерапія або в поєднанні з пероральними антибіотиками. Показано, що цей препарат ефективний для лікування розацеа середньої та важкої форми.
Пімекролімус - місцевий антагоніст кальциневрину, який пригнічує активацію Т-клітин і тучних клітин, блокуючи дію кальциневрину, запобігаючи виробленню та вивільненню цитокінів та інших медіаторів запалення. У кількох статтях повідомляється, що пімекролімус ефективний при різних формах розацеа. Хоча пімекролімус є ефективним варіантом лікування розацеа, автори не виявили досліджень, які порівнювали б його з іншими ефективними методами лікування. Метою цього дослідження було порівняння ефективності та безпеки пімекролімусу 1% -ного крему для місцевого застосування та крему метронідазолу 1% -ного для лікування пацієнтів з папуло-пустулярною розацеа (RP).
Діагностовано сорок дев'ять пацієнтів з РП, 3 із щонайменше 10 запальними ураженнями (папули/пустули) старше 18 років були включені в дослідження. Деякі пацієнти раніше отримували лікування розацеа (4 з 25 пацієнтів у групі пімекролімусу та 13 з 24 пацієнтів у групі метронідазолу). Пацієнти повинні були представити 2-тижневий період місцевої терапії антибіотиками, ретиноїдами, кортикостероїдами або нестероїдними протизапальними препаратами, 4 тижні для системної терапії антибіотиками, кортикостероїдами або нестероїдними протизапальними препаратами, і принаймні 6 місяців для перорального ізотретиноїну. Були виключені пацієнти з очним або еритематотелангієктатичним розацеа, з супутніми дерматологічними захворюваннями, індукованою стероїдами розацеа або алергією на будь-який компонент досліджуваних препаратів, або які отримували ліки (судинорозширювальні засоби, засоби, що блокують бета-адренорецептори, або антикоагулянти). під час курсу розацеа або вагітна.
Пацієнтів рандомізували для отримання місцевого 1% крему метронідазолу (n = 24) або місцевого 1% крему пімекролімусу (n = 25), і пацієнтам було наказано отримувати ліки з тонкою плівкою на обличчі 2 рази на день, вранці та ввечері, протягом 12 тижнів. Пацієнти застосовували сонцезахисний крем фактора 20. Вони повинні уникати таких речовин, які посилюють розацеа, таких як кофеїн, алкоголь, гарячі напої, гарячі продукти та інші препарати місцевого або системного застосування.
Ефективність лікування визначали шляхом підрахунку кількості запальних уражень (папул/пустул) та визначення тяжкості еритеми та телеангіектазії. Основними кінцевими точками були зміни кількості запальних уражень та тяжкості еритеми та телеангіектазії від вихідного рівня до останнього відвідування. Глобальне визначення розацеа (PGA) було проведено за 6-бальною шкалою 1: повне поліпшення (100% кліренс ознак захворювання), 2: помітне поліпшення (75-99% кліренсу), 3: помірне поліпшення (50- 74% кліренсу), 4: недостатнє покращення (кліренс менше 50%), 5: (відсутність поліпшення порівняно з вихідним рівнем) та 6: (погіршення).
Еритема обличчя та телеангіектазії оцінювались за 4-бальною шкалою, 0: немає, 1: легка (обмежена центральним або генералізованим ураженням особи); 2: помірний (виражений, центральний або генералізований), 3: важкий (важкий по всьому обличчю), як телеангіектазії, 0: відсутність, 1: слабкий (дрібні розширення діаметром менше 0,2 мм, які покривають менше 10% обличчя; 2: помірний (кілька тонких розширень/або кілька великих судин діаметром більше 0,2 мм, що охоплюють 10-30% обличчя); 3: важкі (багато дуже тонких судин/або великі судини, що покривають менше 30% обличчя).
Безпека та толерантність
Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, посилення еритеми, відчуття печіння, повідомлялося під час кожного візиту з 4-бальною шкалою (0: відсутні, 1: легкий, 2: помірний або 3: важкий).
З 49 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, 48 (24 у кожній групі) пройшли 12-тижневе лікування, один пацієнт групи пімекролімусу припинив дослідження через погіршення захворювання.
Визначення ефективності
Запальні ураження
В обох групах лікування спостерігалося зменшення кількості запальних уражень протягом періоду лікування, але різниця між лікуваннями не була значною на кінець тижня 12. Середня кількість запальних уражень зменшилась з 16 + -4,6 на початковому рівні до 0,6 + -1,5 на 12 тижні та від 26,0 + -14,4 до 3,7 + -6,8 у групах метронідазолу та пімекролімусу відповідно. (Рис. 1а, таблиця 2).
Фігура 1 (а) Зменшення кількості запальних уражень; (b) зміни тяжкості еритеми при кожному відвідуванні (P> 0,05) та (c) глобальне визначення наприкінці терапії 1% кремом метронідазолу проти 1% крему пімекролімусу (P> 0,05).
Таблиця 2. Середня кількість запальних уражень та середній відсоток змін.
Результати виражаються як середнє значення + - SD (%).
У будь-якій точці дослідження не було значущих відмінностей між методами лікування середньої кількості запальних уражень.
Еритема і телеангіектазії
Обидва способи лікування досягли значного зниження еритеми, але лікування не суттєво відрізнялося в зміні балів від 1,75 + -0,44 на початковому рівні до 0,83 + -0,56 на 12 тижні та від 2,00 + - 0,58 до 1,08 + -0,49 для метронідазолу та пімекролімусу. відповідно. (Рис. 1b). На шостому тижні дослідження зниження показника еритеми було кращим при метронідазолі, ніж при пімекролімусі, а під час останнього відвідування дослідження середнє зниження становило 45,8% для метронідазолу та 44,7% для пімекролімусу. Клінічно значущої різниці в оцінці тяжкості телеангіектазії в групі лікування не було, і різниця між цими двома групами не була значною.
Глобальна оцінка лікаря розацеа (PGA)
Повного кліренсу було досягнуто у 83,3% у групі метронідазолу та 48,0% у групі пімекролімусу, тоді як помітне поліпшення спостерігалось у 16,7% пацієнтів у групі метронідазолу та 40,0% у групі пімекролімусу (рис. 1в). Хоча у групі метронідазолу було більше пацієнтів із повним поліпшенням стану, наприкінці дослідження не було значної різниці в ПГА між лікуваннями.
Безпека та переносимість
Місцеві препарати обох препаратів добре переносились в обох групах. Про серйозні або системні побічні явища не повідомлялось у кожній групі. Найбільш поширеними шкірними явищами, пов'язаними з лікуванням, були печіння та печіння у групі метронідазолу (4 пацієнти) та свербіж у групі пімекролімусу (2). Ці побічні ефекти були слабкими за ступенем тяжкості та тимчасовими у групі пімекролімусу, але продовжувались із кожним застосуванням у групі метронідазолу.
Однак пацієнти повідомили, що обидва способи лікування добре переносились, і жоден з пацієнтів не припинив дослідження через несприятливі ефекти.
Це рандомізоване дослідження порівнює ефективність та безпеку пімекролімусу 1% крему з широко застосовуваною місцевою терапією (метронідазол 1% крем) у пацієнтів з РП.
Обидва препарати для місцевого застосування призвели до відповідного клінічного поліпшення запальних уражень. Автори встановили, що після 12 тижнів лікування пімекролімус був не ефективнішим за метронідазол при лікуванні розацеа. Обидва способи лікування однаково ефективні для зменшення кількості запальних уражень та еритеми. В обох групах лікування спостерігалося постійне зменшення середніх запальних уражень протягом 12 тижнів.
Безпека місцевого застосування метронідазолу була встановлена протягом багатьох років. Це було продемонстровано безпечним та ефективним при PR.
Ефект від зменшення еритеми обмежений місцевим застосуванням метронідазолу. Хоча механізм дії метронідазолу до кінця не вивчений, протизапальний ефект, який перешкоджає вивільненню активних форм кисню з нейтрофілів, може бути основою цього механізму при лікуванні розацеа.
Пімекролімус пригнічує активацію Т-клітин і тучних клітин після специфічної або неспецифічної антигенної стимуляції. Блокує дію кальциневрину, викликаючи знижену регуляцію вироблення Т-хелпера (Th1) (інтерлейкін 2, інтерферон-c) та Th2-цитокіни (інтерлейкіни 4 і 10).
Показано, що місцевий пімекролімус є безпечним та ефективним для лікування атопічного дерматиту (АД) у дітей та дорослих. Незважаючи на те, що він не використовується звичайно для лікування розацеа, дослідження показали його ефективність у пацієнтів з різними формами розацеа. Кроуфорд та співавт. Вивчали ефективність місцевого пімекролімусу при розацеа та виявили, що пімекрилім ефективний при лікуванні еритротелангієктатичної розацеа та PR. Вони повідомили, що пімекролімус можна розглядати у пацієнтів із непокірливою хворобою. Дослідження, проведене Weissenbacher та співавт., Показало, що пімекролімус для місцевого застосування не був ефективнішим за лікування транспортним засобом, однак існували обмеження дослідження, включаючи коротку тривалість лікування (4-8 тижнів), конкретний транспортний засіб, що застосовується для контролю, та тип розацеа (пацієнти з індуковані стероїдами розацеа також були включені).
Механізм дії пімекролімусу при розацеа не зовсім зрозумілий. Його вплив на імунну систему та запальний процес відіграє важливу роль. Він блокує вивільнення гістаміну тучними клітинами, що може пояснити його ефективність у зменшенні припливів і поліпшенні набряків при розацеа. Повідомлялося про розацеїформний дерматит під час лікування пімекролімусом. Пімекролімус застосовували у пацієнтів з діагнозом АД або себорейний дерматит, але під час лікування розвинулася рожева висип. Біопсія шкіри виявляє підвищену кількість Demodex у фолікулах. Можливий механізм цього виверження був пов’язаний з місцевим імунодепресивним ефектом пімекролімусу, який може сприяти зростанню фолікулярного демодексу у сприйнятливих пацієнтів. Незважаючи на те, що для з’ясування причинно-наслідкового зв’язку між пімекролімусом та розацеїформною реакцією необхідні майбутні дослідження, під час тривалого лікування місцевим кремом пімекролімусу слід контролювати клінічні ознаки інфекції Demodex (папули та гнійнички).
У цьому дослідженні не було зафіксовано жодних серйозних або системних побічних ефектів у жодній із груп лікування. Місцевий пімекролімус перетворюється на базовий крем і має хорошу місцеву переносимість.
Тільки у 2 пацієнтів, які застосовували пімекролімус, відчували свербіж. Ці події були легкими та тимчасовими, і оскільки лікування було ефективним, пацієнти продовжували його. Найбільш повідомим побічним ефектом було тимчасове відчуття печіння.
На закінчення слід сказати, що крем для пімекролімусу не є більш ефективним, ніж крем для метронідазолу, при лікуванні пацієнтів з РП. Завдяки своїй ефективності та мінімальним побічним ефектам, крем пімекролімус є альтернативою для лікування непокірної розацеа. Однак це дорогий препарат у порівнянні з метронідазолом.
Це дослідження мало обмеження, воно не було подвійним сліпим, закінчилось через 12 тижнів і включало невелику кількість пацієнтів. Для підтвердження ефективності пімекролімусу в лікуванні розацеа потрібні майбутні багатоцентрові подвійні сліпі дослідження з більш тривалим часом лікування.
Що ця стаття сприяє дерматологічній практиці?
Існує кілька варіантів лікування розацеа, залежно від підтипу, але лікування все ще є незадовільним. Деякі звіти вказують на сприятливі ефекти місцевого застосування пімекролімусу. У цьому дослідженні порівнювали ефективність та безпеку 1% крему пімекролімусу та 1% крему метронідазолу при лікуванні папулопустулярної розацеа. Загалом дослідження закінчили 48 пацієнтів. Обидва способи лікування були дуже ефективними при лікуванні РП. Суттєвих відмінностей між лікуваннями щодо кількості запальних уражень, тяжкості еритеми та рівня ПГА, оцінених від вихідного рівня до 12-го тижня, не було.
Крем Пімекролімус не є більш ефективним, ніж крем Метронідазол при лікуванні РП.
♦ Коментар та короткий зміст: Доктор Джеральдіна Родрігес Рівелло