Під час статевого дозрівання збільшується не тільки кількість нейронів Kiss1, але і їх зв'язки з GnRH та їх здатність активувати останні.

  • Мануель Тена Семпере
  • Інститут біомедичних досліджень Майдовида Кордови (IMIBIC). Кафедра клітинної біології, фізіології та імунології Кордовського університету; Університетська лікарня ім. Рейни Софії. CIBER Фізіопатологія ожиріння та харчування, Інститут Салуда Карлоса III, Кордова, Іспанія

молекулярних

Статеве дозрівання - це складний етап у дозріванні кожної особи, на якому, крім важливих соматичних та психологічних змін, досягається репродуктивна здатність. Ця складна програма дозрівання значною мірою продиктована мозковими ланцюгами, багато з яких розташовані в гіпоталамусі, який відповідає за повну активацію нейроендокринних осей, що беруть участь у контролі функції, у чітко визначений часовий проміжок. . Цей процес визначає темп або вік статевого дозрівання, який здебільшого визначається генетичними факторами, але який, у свою чергу, надзвичайно чутливий до впливу численних ендогенних та екологічних сигналів. Серед останніх виділяються харчові та метаболічні фактори, які дозволяють точно регулювати вік статевого дозрівання до запасів енергії та метаболічного стану організму. Таким чином, хоча негативні умови енергетичного балансу, такі як надзвичайна худорлявість, пов’язана з анорексією, призводять до затримки або відсутності статевого дозрівання, ситуації дитячого ожиріння, як правило, пов’язані з більш раннім початком статевого дозрівання, особливо у дівчаток.

Характеристика нейроендокринних та молекулярних механізмів, що лежать в основі цієї взаємодії, привертає значну увагу в останні роки, особливо в результаті виявлення на основі епідеміологічних даних, що зміни у віці статевого дозрівання є не лише важливими наслідками для відповідних фізіологічних параметрів, таких як як ріст і психологічне дозрівання особистості, а навпаки, збільшує ризик страждання різними патологіями на пізніх стадіях, починаючи від метаболічних розладів і закінчуючи певними видами раку і навіть меншою тривалістю життя. У цій статті ми зробимо короткий огляд деяких останніх досягнень нашого розуміння молекулярних та нейроендокринних основ статевого дозрівання, приділяючи особливу увагу контролю систем, відповідальних за активацію репродуктивної осі та її модуляцію метаболізмом. та харчові сигнали.

ВЗАЄМОДІЯ МОЗКА І ГОРМОНІВ У ПУБЕРАЛЬНОМУ КОНТРОЛІ

НОВІ МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ В ЦЕНТРАЛЬНОМУ КОНТРОЛІ МАЛИНИ

Складний характер центральних механізмів контролю статевого дозрівання передбачався виявленням в останні десятиліття численних нейропептидів та різних типів клітин (не тільки нейрональних, але й гліальних), що беруть участь у регуляції статевого дозрівання. Однак молекулярні основи контролю статевого дозрівання були охарактеризовані лише більш детально в останні роки, що виявило значний рівень складності. Таким чином, новаторські дослідження групи Серхіо Охеди, застосовуючи транскриптомний та протеомічний підходи, а також системну біологію, встановили існування ієрархічно організованих регуляторних «центрів» гіпоталамусу, які інтегрують різні гени та білки, які активуються або репресуються за дуже точний час послідовність остаточно диктує пубертатну активацію нейронів GnRH. Ці гени/білки складають велику групу факторів транскрипції та генів супресорів пухлини (TSG), серед яких можуть бути включені кісспептини, враховуючи їх функцію інгібіторів метастазування пухлини. Взаємозв'язок між функцією TSG та статевим дозріванням досі не з'ясований.

У будь-якому випадку, опубліковані на сьогодні дослідження також дозволили визначити, що разом із «звичайними» механізмами контролю транскрипції центральні схеми управління статевим дозріванням інтегрують різні механізми епігенетичної регуляції, які, схоже, відіграють ключову роль у визначенні вік статевого дозрівання. Таким чином, було показано, що статус метилювання промоторів різних представників сімейства репресорних, PcG (від Polycomb Genes), підвищується в гіпоталамусі під час статевого дозрівання. Це призводить до зменшення кількості репресорів типу PcG, таких як EED, які працюють на промоторі Kiss1. Таким чином, відбулося б збільшення експресії кісспептинів (за рахунок пригнічення їх репресорів), що сприяє активації пубертатного періоду системи GnRH.

Епігенетичні механізми пубертатного контролю також включають некодуючі системи РНК, такі як мікроРНК (miРНК). Таким чином, генетичні дослідження типу GWAS показали, що варіації (SNP), близькі до локусу LIN28B, який кодує РНК-зв'язуючий білок, який репресує синтез зрілих мікроРНК сімейства let-7, пов'язані зі змінами у віці статевого дозрівання в дівчаток. З іншого боку, коефіцієнт експресії Lin28B/let-7 у гіпоталамусі щурів змінюється взаємно під час нормального статевого дозрівання та змінюється в умовах порушеного статевого дозрівання. Крім того, блокування синтезу зрілих miRNAs в нейронах GnRH блокує повний пубертатний розвиток, тоді як ранні зміни в профілях експресії miRNAs, miR-155 та miR-200, в цих нейронах мають важливе значення для правильної активації. Пубертат нейронів GnRH у миші. Подібним чином, неопубліковані дані нашої групи показують, що елімінація зрілих мікроРНК з нейронів Kiss1 пов'язана з пубертатним блоком у мишей-самок. Все це вказує на дуже важливу роль мікроРНК разом з іншими системами епігенетичного контролю в центральних механізмах пубертатного контролю.

ЦЕНТРАЛЬНІ МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ У МЕТАБОЛІЧНОМУ КОНТРОЛІ МАЛИНИ

Останніми роками наша дослідницька група була зацікавлена ​​у виявленні молекулярних механізмів, за допомогою яких лептин та інші харчові сигнали можуть контролювати нейрони Kiss1, а разом з цим і статеве дозрівання. Наші дослідження спочатку виявили відповідну роль у цьому явищі передачі сигналів через mTOR (для ссавців-мішеней рапаміцину) в гіпоталамусі. Ситуації надлишку енергії та підвищений рівень лептину активують mTOR у нейрональних популяціях гіпоталамуса. На відміну від цього, блокування mTOR викликало помітну затримку пубертату у самок щурів, що було пов’язано з придушенням експресії Kiss1 в дугоподібному ядрі. Крім того, центральне інгібування mTOR запобігало дозвільний ефект лептину на статеве дозрівання у щурів. Хоча цілком можливо, що цей ефект mTOR відбувається переважно в аферентних нейронах Kiss1, ці дані свідчать про те, що сигналізація mTOR необхідна для передачі дозвільного/стимулюючого ефекту лептину на Kiss1, а отже, і на активацію пубертату.

Зовсім недавно ми проаналізували роль інших клітинних енергетичних датчиків у метаболічному контролі статевого дозрівання. Таким чином, AMP-активована кіназа (AMPK), яка активується в умовах дефіциту енергії та зниження лептину, експресується в дугоподібних нейронах Kiss1, і її активація призводить до придушення експресії Kiss1 та затримки пубертатного періоду у самок щурів. Крім того, генетична абляція передачі сигналів AMPK у нейронах Kiss1 частково запобігає гальмівному ефекту хронічного недоїдання на початку статевого дозрівання у самок мишей. Все це свідчить про те, що AMPK є важливим елементом метаболічного контролю статевого дозрівання, і особливо його придушення в несприятливих метаболічних умовах, завдяки своїй здатності модулювати систему Kiss1. Враховуючи антагоністичну роль mTOR та AMPK у контролі різних клітинних функцій, цілком ймовірно, що обидва фактори утворюють взаємний регуляторний тандем, в якому переважна активація mTOR (наприклад, в умовах надлишку енергії та лептину) дозволяє активацію пубертату, тоді як Активація AMPK (наприклад, за умов недоїдання та стійкого дефіциту енергії) стримує настання статевого дозрівання; див. рис.2.

ВИСНОВКИ

Статеве дозрівання - це захоплюючий період у процесі дозрівання кожної людини, коли важливі зміни зближуються, від молекулярних до соматичних та психологічних, що представляють величезний інтерес для багатьох областей біології та медицини, і важко перетравлюються як для підлітків, так і для батьків. Розкриття гормональних та молекулярних основ статевого дозрівання - це не лише інтелектуальна проблема першого порядку, але важливий крок для кращого розуміння картин зміненого статевого дозрівання та їх наслідків не лише для репродуктивного здоров’я, але й для багатьох інших функцій організму, модифікація яких в умовах раннього або відстроченого статевого дозрівання можливо виправдовує вищий пов'язаний ризик різних патологій і навіть меншу тривалу тривалість життя. Завдяки цим зусиллям гормональна буря, яку передбачає статеве дозрівання, точно не вщухне, але, можливо, вона стане більш зрозумілою ... і стерпною.

ЧИТАТИ БІЛЬШЕ

Авенданьо М.С., Васкес М.Дж., Тена-Семпер М., 2017. Розплутування статевого дозрівання: нові нейроендокринні шляхи та механізми контролю статевого дозрівання ссавців. Оновлення розмноження людини. 23: 737-63.

Herbison AE, 2016. Контроль настання статевого дозрівання та фертильності нейронами, що вивільняють гонадотропін-гормон. Огляди природи в ендокринології. 12: 452-66.

Ломніцці А, Лохе А, Кастеллано Дж. М., Роннеклеїв О. К., Бош М, Кайдар Г., Нолл Дж. Г., Райт Х, Пфайфер Г. П., Ойєда С. Р., 2013. Епігенетичний контроль жіночого статевого дозрівання. Нейрологія природи. 16: 281-9.

Messina A, Langlet F, Chachlaki K, Roa J, Rasika S, Jouy N, Gallet S, Gaytan F, Parkash J, Tena-Sempere M, Giacobini P, Prevot V, 2016. Вимикач мікроРНК регулює зростання виробництва гіпоталамусу GnRH до статевого дозрівання. Нейрологія природи. 19: 835-44.

Roa J, Barroso A, Ruiz-Pino F, Vázquez MJ, Seoane-Collazo P, Martínez-Sanchez N, García-Galiano D, Ilhan T, Pineda R, León S, Manfredi-Lozano M, Heras V, Poutanen M, Spanish JM, Gaytan F, Diéguez C, Pinilla L, López M, Tena-Sempere M, 2018. Метаболічна регуляція статевого дозрівання жінки за допомогою гіпоталамічної сигналізації AMPKkisspeptin. Праць Національної академії наук США; pii: 201802053 (DOI: 10.1073/pnas.1802053115).

Васкес MJ, Торо, CA, Castellano JM, Ruiz-Pino F, Roa J, Beiroa D, Heras V, Velasco I, Dieguez C, Pinilla L, Gaytan F, Nogueiras R, Bosch MA, Rønnekleiv OK, Lomniczi A, Ojeda SR, TenaSempere M, 2018. SIRT1 опосередковує ожиріння та залежне від поживних речовин збурення періоду статевого дозрівання шляхом епігенетичного контролю експресії Kiss1. Природні комунікації. 9: 4194.