, Доктор медичних наук, Оксфордський університет; Співробітник коледжу Грін-Темплтон

ендокринолу

  • Аудіо (0)
  • Калькулятори (0)
  • Зображення (4)
  • 3D-моделі (0)
  • Столи (1)
  • Відео (0)

Етіологія

«Гіперфункція кори надниркових залоз може залежати від гормону адренокортикотропіну (АКТГ) або не залежати від нього.

АКТГ-залежна гіперфункція може бути другорядним щодо

Гіперсекреція АКТГ гіпофіза (хвороба Кушинга)

Секреція АКТГ з негіпофізарної пухлини, такої як дрібноклітинна карцинома легенів або карциноїдна пухлина (ектопічний синдром АКТГ)

Введення екзогенного АКТГ

Незалежна від АКТГ гіперфункція зазвичай є вторинним щодо

Терапевтичне введення кортикостероїдів

Аденоми надниркових залоз або карциноми

Рідкісні причини незалежної від АКТГ гіперфункції включають первинну пігментовану вузлувату дисплазію надниркових залоз (зазвичай у підлітків) та макронодулярну дисплазію (у літніх людей).

Термін "синдром Кушинга" вказує на клінічну картину, що формується надлишком кортизолу будь-якої етіології, тоді як хвороба Кушинга відноситься до гіперфункції кори надниркових залоз, стимульованої надлишком АКТГ гіпофіза. Пацієнти з хворобою Кушинга зазвичай мають невелику аденому гіпофіза.

Ознаки та симптоми

Клінічні прояви синдрому Кушинга включають

Обличчя повного місяця з повним виглядом

Ожиріння тулуба з помітними надключичними та нухальними жировими волотиками (горб буйвола)

Зазвичай дуже тонкі дистальні відділи кінцівок і пальців

Ця фотографія демонструє характерну фацію повного місяця у пацієнта з синдромом Кушинга.

Цей пацієнт із синдромом Кушинга має характерний горб буйвола та червоні смуги.

На животі цього пацієнта з синдромом Кушинга видно лінійно-фіолетові позначки (смужки).

У цього пацієнта з синдромом Кушинга спостерігається округлість обличчя, безліч щік, надключичний жир та розтяжки.

Пацієнт часто відчуває виснаження м’язів і слабкість. Шкіра тонка і атрофічна, з поганим загоєнням ран і легкими синцями. На животі можуть з’явитися фіолетові смуги. Часто у пацієнта розвивається високий кров’яний тиск, камені в нирках, остеопороз, непереносимість глюкози, зниження стійкості до інфекцій та психічні розлади. Для дітей характерна лінійна зупинка росту.

У жінок часто спостерігаються порушення менструального циклу. У жінок з пухлинами надниркових залоз посилене вироблення андрогенів може спричинити розвиток гірсутирму, скроневої алопеції та інших ознак вірилізації.

Діагностика

Концентрація вільного кортизолу в сечі

Тест на придушення дексаметазону

Опівночі рівень кортизолу в сироватці або слині

Рівні АКТГ у плазмі крові, які, якщо їх можна виявити, вимагають провокаційного тестування

Зазвичай підозрюють діагноз у пацієнтів з характерними ознаками та симптомами. Підтвердження (та встановлення причини) часто вимагає гормональних та візуалізаційних досліджень.

Вимірювання вільного кортизолу в сечі

У деяких центрах оцінка починається з вимірювання концентрації вільного кортизолу в сечі, що є найкращим тестом на екскрецію з сечею (норма, від 20 до 100 мкг/24 години [від 55,2 до 276 нмоль/24 години]). Концентрація вільного кортизолу в сечі збільшується> 120 мкг/24 години (> 331 нмоль/24 години) майже у всіх пацієнтів із синдромом Кушинга. Однак у багатьох пацієнтів із концентрацією вільного кортизолу в сечі від 100 до 150 мкг/24 години (від 276 до 414 нмоль/24 години) спостерігається ожиріння, депресія або полікістоз яєчників, але не синдром Кушинга.

При підозрі на синдром Кушинга та отримання дуже високого рівня вільного кортизолу в сечі (> 4 рази верхньої межі норми) діагноз можна підтвердити майже з певністю. Два-три нормальних зразка зазвичай виключають діагноз. Дещо підвищені концентрації часто вимагають інших тестів, як при нормальних рівнях, коли клінічна підозра є високою.

Також слід вимагати визначення базового рівня кортизолу в сироватці крові вранці (наприклад, 9 ранку).

Тест на придушення дексаметазону

Альтернативний підхід до дослідження використовує тест на придушення дексаметазону, який полягає у введенні 1, 1,5 або 2 мг дексаметазону перорально між 11:00 та 12:00 та вимірюванні рівня кортизолу між 8 та 9 наступного ранку. У більшості пацієнтів цей препарат пригнічує рівень кортизолу в сироватці крові, виміряний наступного ранку, до 1,8 мкг/мл (50 нмоль/л), тоді як у тих, хто має синдром Кушинга, майже завжди більш високий рівень. Більш специфічним тестом, але з такою ж чутливістю, є введення 0,5 мг дексаметазону перорально кожні 6 годин протягом 2 днів (низька доза). Загалом, очевидний дефект придушення рівня кортизолу у відповідь на низькі дози дексаметазону підтверджує діагноз.

Вимірювання кортизолу опівночі

Якщо результати вимірювань КУО та тест на придушення дексаметазону не дають результатів, пацієнта слід госпіталізувати для вимірювання кортизолемії опівночі, що, швидше за все, підтвердить діагноз. В якості альтернативи можна отримати зразки слини для вимірювання кортизолу, які зберігаються в холодильнику пацієнта. У нормальних умовах кортизолемія коливається від 5 до 25 мкг/дл (138 до 690 нмоль/л) рано вранці (6 до 8 ранку) і поступово знижується до 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) опівночі. Іноді пацієнти з синдромом Кушинга мають нормальний рівень кортизолу в сироватці крові вранці, але відсутність добового зниження вироблення кортизолу, наприклад, північний кортизол вище норми, а загальна продукція кортизолу за 24 години може бути збільшена.

Кортизолемія може бути хибно підвищеною у пацієнтів з вродженим підвищенням рівня кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну або у пацієнтів, які отримують естроген, хоча денні коливання у цих пацієнтів є нормальними.

Вимірювання АКТГ у плазмі крові

Слід виміряти рівень АКТГ, щоб визначити причину синдрому Кушинга. Невизначені рівні, як вихідні, так і реакція на кортикотропін-рилізинг-гормон (CRH), свідчать про основну причину надниркових залоз. Підвищена концентрація свідчить про причину гіпофіза або позаматкове джерело. Якщо рівень АКТГ можна виявити, провокаційні тести допомагають відрізнити хворобу Кушинга від ектопічного синдрому АКТГ, що рідше. У відповідь на високі дози дексаметазону (2 мг перорально кожні 6 годин протягом 48 годин) концентрація кортизолу в сироватці крові о 9 годині ранку падає> 50% у більшості пацієнтів з хворобою Кушинга, але не має тенденції до зниження у пацієнтів з ектопічним синдромом АКТГ. На відміну від цього, рівень АКТГ підвищується> 50%, а рівень кортизолу - на 20% у відповідь на ЦРТ людини чи овець (100 мкг або 1 мкг/кг внутрішньовенно) у більшості пацієнтів із хворобою Кушинга., Але у дуже небагатьох осіб із ектопічним синдромом АКТГ ( див. таблицю, Діагностичні тести при синдромі Кушинга).

Альтернативою локалізації, яка є більш точною, але більш інвазивною, є катетеризація обох петрозних вен (які отримують кров з гіпофіза) та вимірювання концентрації АКТГ за ці 5 хвилин після введення болюсу 100 мкг або 1 мкг/кг КРГ (людина або вівця). Індекс між центральним та периферичним АКТГ> 3 майже повністю виключає ектопічний синдром АКТГ, тоді як індекс 3 вказує на необхідність пошуку джерела.

Діагностичні тести при синдромі Кушинга

Кортизолемія, 9 ранку

Слинна або сироватковий кортизол, опівночі

Вільний кортизол у сечі

Тест на придушення дексаметазону протягом ночі або низької дози

Тест на придушення дексаметазону у високих дозах

Гормон, що вивільняє кортикотропін

Концентрація АКТГ

Хвороба Кушинга

* Може посилюватися при інших розладах, крім хвороби Кушинга.

АКТГ = адренокортикотрофний гормон; Плоский = відсутність значного збільшення концентрації АКТГ або кортизолу; N = нормальний; SS = відсутність видалення; S = видалення; ↑↑ = сильно збільшено; ↑ = збільшено; ↓ = зменшився.

Візуалізація

Якщо рівень АКТГ та провокаційні тести свідчать про причину гіпофіза, слід вказати зображення гіпофіза; МРТ гадолінію є більш точним, але деякі мікроаденоми видно на КТ. Якщо оцінка вказує на причину, що не пов’язана з гіпофізом, візуалізаційні дослідження повинні включати КТ грудної клітки, підшлункової залози та надниркових залоз з високою роздільною здатністю, радіоактивно мічений октреотидний сканер або ПЕТ, або, якщо це можливо, дотатат ​​галію-68, а іноді і фтордезоксиглюкозу ПЕТ (FDG) -PET). Можливо, знадобиться взяти пробу петрусової пазухи, щоб відрізнити гіпофіз від позаматкових джерел.

У дітей з хворобою Кушинга пухлини гіпофіза дуже малі і зазвичай не виявляються за допомогою МРТ. У цій ситуації корисно отримати біопсію петрусової пазухи. МРТ переважно перед КТ у вагітних, щоб уникнути радіаційного впливу плода.

Лікування

Високе споживання білка та введення калію (або калійзберігаючих препаратів, таких як спіронолактон)

Інгібітори надниркових залоз, такі як метирапон, мітотан або кетоконазол

Хірургічна або променева терапія для видалення гіпофіза, надниркових залоз або позаматкової пухлини, що продукує АКТГ

Іноді аналоги соматостатину, агоністи дофаміну або міфепристон

Спочатку слід вжити допоміжних заходів для поліпшення загального стану пацієнта з дієтою з високим вмістом білка та введенням відповідної кількості калію. Якщо клінічні прояви важкі, може здатися розумним блокувати секрецію кортикостероїдів за допомогою метирапону 250 мг до 1 г перорально 3 рази на день або кетоконазолу 400 мг перорально один раз на день, збільшуючи до максимальної дози. 400 мг 3 рази на день. Кетоконазол спочатку буде повільнішим, а іноді гепатотоксичним. Парентеральний етомідат (внутрішньовенний анестетик, який також блокує вироблення кортизолу) може врятувати життя пацієнтам із симптомами фульмінації; призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії: початкова доза зазвичай становить 1–2 мг/год і збільшується за необхідності, часто проводяться оцінки рівня кортизолу та доза відповідно коригується.

Пухлини гіпофіза, які виробляють занадто багато АКТГ, видаляються хірургічним шляхом або знищуються за допомогою променевої терапії. Якщо під час візуалізаційних досліджень пухлина не виявлена, але підозрюється походження захворювання гіпофіза, може бути зроблена спроба повної гіпофізектомії, особливо у дорослих людей. Пацієнти молодшого віку зазвичай отримують надвисоке опромінення гіпофіза, забезпечуючи 45 Гр (сірий). Однак опромінення у хлопчиків може зменшити секрецію гормону росту і іноді спричинити скоростигле статеве дозрівання. У спеціальних центрах зазвичай успішним є опромінення важкими частинками, яке забезпечує близько 100 Гр, а також сфокусована променева терапія в одній дозі (радіохірургія). Іноді потрібно кілька років, щоб пухлина реагувала на променеву терапію, але реакція швидша у дітей.

Дослідження показують, що легкі випадки стійкого або рецидивуючого захворювання можуть отримати користь від аналога соматостатину пасиреотиду. Однак гіперглікемія є значним несприятливим ефектом. Агоніст дофаміну каберголін також може бути корисним часом. Крім того, кортикостероїдні рецептори можна блокувати міфепристоном. Міфепристон підвищує рівень кортизолу в сироватці крові, але блокує дію кортикостероїдів і може спричинити гіпокаліємію.

Двостороння адреналектомія зарезервована для пацієнтів з гіперадренокортицизмом гіпофіза, які не реагують на дослідження гіпофіза (з можливою аденомектомією) або променеву терапію, або у пацієнтів, у яких операція була невдалою і променева терапія протипоказана. Адреналектомія вимагає заміни кортикостероїдів на все життя.

Адренокортикальні пухлини видаляють хірургічним шляхом. Пацієнти повинні отримувати кортизол під час хірургічного та післяопераційного періодів, оскільки їх непухлинна кора надниркових залоз атрофічна та загальмована. Доброякісні аденоми можна резекувати лапароскопічно. За наявності багатовузлової гіперплазії надниркових залоз може знадобитися двостороння адреналектомія. Навіть після підозри на тотальну адреналектомію у деяких пацієнтів спостерігається її функціональне відродження.

Ектопічний синдром АКТГ лікується шляхом видалення АКТГ-продукуючої негіпофізарної пухлини. Однак у деяких випадках пухлина поширюється і не піддається резекції. Інгібітори надниркових залоз, такі як метирапон 500 мг перорально 3 рази на день (і загалом до 6 г/день) або мітотан по 0,5 г перорально 1 раз на день, при збільшенні дози до максимум від 3 до 4 г/день, вони, як правило, контролюють важкий дисбаланс метаболізму (наприклад, гіпокаліємія). Коли показаний мітотан, можуть знадобитися високі дози гідрокортизону або дексаметазону. Вимірювання виробництва кортизолу може бути ненадійним і може розвинутися важка гіперхолестеринемія. Прийом 400-1200 мг кетоконазолу перорально один раз на день також блокує синтез кортикостероїдів, хоча це може спричинити токсичність печінки та симптоми хвороби Аддісона. Міфепристон також може бути корисний для лікування ектопічного синдрому АКТГ.

Іноді пухлини, що секретують АКТГ, реагують на аналоги соматостатину тривалої дії, хоча введення протягом> 2 років вимагає ретельного контролю, оскільки можуть спостерігатися легкий гастрит, жовчнокам’яна хвороба, холангіт та мальабсорбція.

Синдром Нельсона

Синдром Нельсона розвивається, коли гіпофіз продовжує розширюватися після двосторонньої адреналектомії, викликаючи значне збільшення секреції АКТГ та його попередників, що призводить до сильної гіперпігментації. Цей стан виявляється у ≤50% пацієнтів, які проходять адреналектомію. Ризик, ймовірно, може бути знижений при променевій терапії гіпофіза.

Хоча опромінення може зупинити подальший ріст гіпофіза, багатьом пацієнтам також потрібна гіпофізектомія. Показання до гіпофізектомії такі самі, як і для будь-якої пухлини гіпофіза, і включають збільшення пухлини, контакт з навколишніми структурами та дефектами поля зору, здавлення гіпоталамуса або інші ускладнення.

Звичайне опромінення після гіпофізектомії часто показано, якщо воно не проводилося раніше, особливо коли підтверджується наявність пухлини. Променева терапія може бути відкладена, якщо немає очевидних травм. Радіохірургія, або сфокусована променева терапія, може проводитися однією фракцією, коли вже проведена звичайна зовнішня променева терапія, якщо ураження знаходиться на розумній відстані зорового нерва та хіазми.

Ключові поняття

Діагноз, як правило, підтверджується знаходженням підвищеного нічного рівня сироваткового або слинного кортизолу або збільшенням вільного кортизолу в сечі протягом 24 годин та тестом на придушення дексаметазону, при якому кортизол у сироватці крові не пригнічується.

Причини гіпофіза відрізняються від негіпофізарних за рівнем АКТГ.

Зображення проводяться для виявлення будь-яких причинних пухлин.

Зазвичай пухлини лікують хірургічним шляхом або променевою терапією.

До остаточного лікування можна призначати метирапон або кетоконазол для придушення секреції кортизолу.