Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. №: 2017/04706-Z1B, 2018/00445-Z1B, 2019/00608-Z1B
Затверджений текст рішення про зміни, ев. No .: 2018/04981-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
ДІРОНОРМ таблетки, 10 мг/5 мг
ДІРОНОРМ ФОРТЕ 20 мг/10 мг таблетки
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
ДІРОНОРМ таблетки, 10 мг/5 мг:
Кожна таблетка містить 10 мг лізиноприлу (у вигляді дигідрату) та 5 мг амлодипіну (у вигляді безилату).
ДІРОНОРМ ФОРТЕ 20 мг/10 мг таблетки:
Кожна таблетка містить 20 мг лізиноприлу (у вигляді дигідрату) та 10 мг амлодипіну (у вигляді безилату).
Допоміжні речовини з відомим ефектом: натрій
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
ДІРОНОРМ таблетки, 10 мг/5 мг:
Білі до брудно-білих, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, забиті на одному боці та вигравіровані «A + L» на іншому боці, діаметром приблизно 8 мм.
Штрихова лінія лише допомагає розбити таблетку, щоб її можна було проковтнути легше, і не служить для поділу на рівні дози.
ДІРОНОРМ ФОРТЕ 20 мг/10 мг таблетки:
Білі до майже білих, круглі, двоопуклі таблетки з гравіруванням “CF3” на одній стороні та однотонні з іншого, діаметром приблизно 11 мм.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих.
DIRONORM призначається як замісна терапія для дорослих пацієнтів з адекватно контрольованим лізиноприлом та амлодипіном, яким одночасно вводять ті самі дози.
4.2 Дозування та спосіб введення
Доза - одна таблетка на день. Максимальна добова доза - одна таблетка. Як правило, комбіновані препарати з фіксованою дозою не підходять для початкового лікування.
DIRONORM призначається лише пацієнтам, у яких оптимальна підтримуюча доза лізиноприлу та амлодипіну титрувалась до 10 мг та 5 мг для DIRONORM 10 мг/5 мг та 20 мг та 10 мг для DIRONORM FORTE 20 мг/10 мг.
Якщо коригування дози стане необхідним, можна розглянути питання про титрування дози з окремими компонентами.
Порушення функції нирок
Щоб знайти оптимальну початкову та підтримуючу дозу у пацієнтів з нирковою недостатністю, пацієнту слід індивідуально титрувати за допомогою окремих компонентів лізиноприлу та амлодипіну.
Під час лікування DIRONORM слід контролювати функцію нирок та рівень калію та натрію в сироватці крові. У разі порушення функції нирок застосування DIRONORM слід припинити та замінити адекватно скоригованими дозами окремих компонентів. Амлодипін не піддається діалізу.
Порушення функції печінки
Рекомендована доза не встановлена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості; тому підбір дози слід проводити з обережністю і починати з нижнього кінця діапазону доз (див. розділи 4.4 та 5.2). Для того, щоб знайти оптимальну початкову дозу та підтримуючу дозу у пацієнтів з печінковою недостатністю, цим пацієнтам слід індивідуально титрувати за допомогою вільної комбінації лізиноприлу та амлодипіну.
Фармакокінетика амлодипіну не вивчалась при тяжких порушеннях функції печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю застосування амлодипіну слід починати з найменших доз і повільно збільшувати.
Педіатричне населення (65 років)
До пацієнтів літнього віку слід ставитися з обережністю.
У клінічних випробуваннях не спостерігалося вікової зміни ефективності або профілю безпеки амлодипіну або лізиноприлу. Щоб знайти оптимальну підтримуючу дозу у пацієнтів літнього віку, їх слід індивідуально титрувати, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу та амлодипіну.
Для прийому всередину
Оскільки дієта не впливає на всмоктування, ДІРОНОРМ можна приймати з їжею або без їжі, тобто до, під час або після їжі.
4.3 Протипоказання
Пов’язані з лізиноприлом:
- Підвищена чутливість до лізиноприлу або до будь-якого іншого інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).
- Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попередньою терапією інгібіторами АПФ.
- Спадковий або ангіоневротичний набряк.
- Другий та третій триместри вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
- Одночасне застосування DIRONORM із лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (СКФ 2) (див. Розділи 4.5 та 5.1).
- Супутнє лікування сакубітрилом/валсартаном. Лікування DIRONORM не слід починати раніше, ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. Також розділи 4.4 та 4.5).
Пов’язані з амлодипіном:
- Підвищена чутливість до амлодипіну або до будь-якого іншого похідного дигідропіридину.
- Важка гіпотензія.
- Шок (включаючи кардіогенний шок).
- Обструкція відтоку лівого шлуночка (наприклад, при розширеному аортальному стенозі).
- Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
Пов’язані з DIRONORM:
Всі вищезазначені протипоказання, що стосуються окремих монокомпонентів, стосуються також фіксованої комбінації DIRONORM.
- Підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Всі попередження, що стосуються окремих монокомпонентів, перелічених нижче, також застосовуються до фіксованої комбінації DIRONORM.
Відноситься до лізиноприлу
Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією. Серед гіпертоніків, які отримують лізиноприл, гіпотонія частіше виникає у тих пацієнтів, у яких спостерігається виснаження рідини, спричинене напр. діуретична терапія, дієтичне обмеження солі, діаліз, діарея або блювота, або у пацієнтів з тяжкою ренін-залежною гіпертензією (див. розділи 4.5 та 4.8). Симптоматична гіпотензія спостерігалася у пацієнтів із серцевою недостатністю та нирковою недостатністю або без неї. Це найімовірніше трапляється у пацієнтів з більш серйозною серцевою недостатністю, що відображає використання більших доз петльових діуретиків, гіпонатріємію або ниркову недостатність. У пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку симптоматичної гіпотензії слід уважно стежити за початком лікування та коригуванням дози. Це також стосується пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярною патологією, у яких надмірне падіння артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або цереброваскулярної катастрофи.
Якщо виникає гіпотонія, пацієнта слід помістити в положення лежачи на спині та, при необхідності, зробити інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензія у відповідь на лікування не є протипоказанням до введення додаткових доз, які зазвичай можна вводити без проблем, коли артеріальний тиск підвищується після прийому рідини.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, які мають нормальний або низький кров'яний тиск, артеріальний тиск може додатково знижуватися під час лікування лізиноприлом. Цього ефекту можна очікувати і, як правило, не є причиною для припинення лікування. Якщо гіпотонія набуває симптоматичного характеру, можливо, доведеться зменшити дозу або припинити лікування лізиноприлом.
Гіпотонія при гострому інфаркті міокарда
Лікування лізиноприлом не можна розпочинати у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, яким загрожує подальше серйозне погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти із систолічним артеріальним тиском 100 мм рт. Ст. Або менше та пацієнти з кардіогенним шоком. Протягом перших трьох днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм рт. Ст. Або менше. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. Ст. Або менше. Якщо гіпотонія зберігається (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. Ст. Протягом більше 1 години), лікування лізиноприлом слід припинити.
Аортальна та мітральна клапанний стеноз, гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і іншим інгібіторам АПФ, лізиноприл слід застосовувати з обережністю пацієнтам із стенозом мітрального клапана та перешкодою відтоку лівого шлуночка, таким як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.
Порушення функції нирок
Ниркова недостатність (кліренс креатиніну за 6 місяців до вступу в дослідження) або інші атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (загалом 51,5%), діабет 2 типу (36,1%), холестерин ЛПВЩ 2. Після доз від 0,1 до 0,2 мг/кг пікові концентрації лізиноприлу в рівноважному стані досягались протягом 6 годин. Ступінь всмоктування на основі вмісту сечі становила приблизно 28%. Ці значення були подібні до тих, що були отримані раніше у дорослих пацієнтів.
Значення AUC та Cmax у дітей у цьому дослідженні були такими ж, як і у дорослих пацієнтів.
У пацієнтів літнього віку рівень крові та вищі значення площі під кривою концентрація в плазмі крові-час (збільшення приблизно на 60%) у порівнянні з пацієнтами молодшого віку.
Всмоктування, розподіл та зв'язування з білками плазми
Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 6-12 годин після введення. Підраховано, що абсолютна біодоступність становить 64-80%. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язано з білками плазми. На біодоступність амлодипіну їжа не впливає.
Біотрансформація та елімінація
Кінцевий період напіввиведення з плазми становить близько 35-50 годин і дозволяє вводити амлодипін в одній добовій дозі. Амлодипін широко метаболізується в печінці до неактивних метаболітів, при цьому 10% вихідної сполуки та 60% метаболітів виводиться із сечею.
Фармакокінетичні характеристики у особливих популяцій
Порушення функції печінки
Наявні дуже обмежені дані про застосування амлодипіну пацієнтам із порушеннями функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до подовження періоду напіввиведення та збільшення площі під кривою (AUC) приблизно на 40-60%.
Час досягнення пікової концентрації амлодипіну у плазмі крові подібний у літніх та молодих пацієнтів. Кліренс амлодипіну має тенденцію до зменшення, що призводить до збільшення площі під кривою (AUC) та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів літнього віку.
Збільшення площі під кривою (AUC) та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю знаходились у межах, очікуваних від віку популяції пацієнтів.
Популяційне фармакокінетичне дослідження (ФК) було проведено у 74 дітей з гіпертонічною хворобою у віці від 1 до 17 років (де 34 пацієнти були у віці від 6 до 12 років та 28 пацієнтів у віці від 13 до 17 років), які отримували амлодипін у дозах 1,25 мг та 20 мг, введені або один-два рази на день. Типовий кліренс після перорального прийому (Cl/F) становив 22,5 л/год у хлопчиків у віці від 16 до 12 років у хлопчиків та 16,4 л/год у дівчаток та 27,4 л/год у хлопчиків у віці від 13 до 17 років. І 21,3 л/год для дівчаток. Велика варіабельність експозиції спостерігалася між особами. Дані, що повідомляються у дітей віком до 6 років, обмежені.
Поєднання фіксованих доз
Не повідомлялось про фармакокінетичні взаємодії між препаратами ДІРОНОРМ.
Фармакокінетичні параметри (AUC, Cmax, tmax, період напіввиведення) не відрізнялися від тих, що спостерігались після окремого прийому окремих компонентів.
Шлунково-кишкове всмоктування DIRONORM не впливає на їжу.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дослідження комбінації лізиноприл-амлодипін не проводились.
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, токсичності для репродукції та розвитку.
Показано, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту як класу мають негативний вплив на пізній розвиток плода, що призводить до загибелі плоду та вроджених дефектів, особливо впливаючи на череп. Також повідомлялося про фетотоксичність, затримку внутрішньоутробного розвитку та стійку артеріальну протоку. Вважається, що ці аномалії розвитку частково пов’язані з безпосередньою дією інгібіторів АПФ на фенільну ренін-ангіотензинову систему плода, а частково з ішемією материнської гіпотонії, зменшенням фетоплацентарного кровотоку, зменшенням надходження кисню та поживних речовин плоду.
Дослідження розмноження на щурах та мишах показали затримку пологів, більшу тривалість пологів та зменшення кількості вижилих цуценят у дозах, приблизно 50-кратному від максимальної рекомендованої дози для людини, вираженої в мг/кг.
Не спостерігали впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів та самки за 14 днів до спарювання) у дозах до 10 мг/кг/добу (8% від максимальної рекомендованої дози для людини 10 мг після перерахунку). мг/м 2 поверхні). В іншому дослідженні на щурах, у яких самців щурів протягом 30 днів лікували амлодипіном безилатом у дозі, порівнянній із дозою для людини, вираженою в мг/кг, у плазмі спостерігалося зниження фолікулостимулюючого гормону та тестостерону, а також зменшення сперматозоїдів щільність і зрілі сперматобласти та підтримуючі клітини Сертоліхо.
Жодних доказів канцерогенності не спостерігалося у щурів та мишей, яких годували амлодипіном протягом двох років у концентраціях, розрахованих на забезпечення добових доз 0,5, 1,25 та 2,5 мг/кг/добу. Найвища доза (приблизно однакова для мишей і дорівнює подвійному * максимальна рекомендована клінічна доза 10 мг/добу після перетворення в мг/м 2 поверхні) для щурів була близькою до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.
Дослідження мутагенності не виявили жодних ефектів, пов'язаних з наркотиками, ні на генному, ні на хромосомному рівні.