Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Clínica Las Condes Medical Journal (RMCLC) - науковий орган розповсюдження Clínica Las Condes, надзвичайно складної приватної чилійської лікарні, яка пов'язана з медичним факультетом Чилійського університету та акредитована Міжнародною спільною комісією. Цей щомісячний журнал публікує бібліографічні огляди біомедичної літератури, оновлення, клінічний досвід, отриманий з медичної практики, оригінальні статті та клінічні випадки з усіх галузей охорони здоров’я.

Кожне видання структуровано навколо центральної теми, яку організовує запрошений редактор, що спеціалізується на цій галузі медицини. Статті детально розробляють цю центральну тему, враховуючи їхні різні точки зору, і написані висококваліфікованими авторами з різних закладів охорони здоров’я, як чилійських, так і закордонних. Усі статті проходять процес рецензування.

Мета RMCLC - запропонувати першочерговий приклад оновлення для медичних працівників, крім того, що він є допоміжним інструментом для викладання та слугування навчальним матеріалом для студентів медичних та аспірантських студій та всієї кар'єри в галузі охорони здоров'я.

Індексується у:

Слідкуй за нами на:

  • Резюме
  • Ключові слова
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Серцево-судинні захворювання у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок
  • Патологія кальцифікації судин
  • Клітинна загибель та апоптоз
  • Інгібітори кальцифікації
  • Активатори кальцифікації
  • Роль фосфору в кальцифікації судин
  • Гени раннього розвитку та кальцифікація судин
  • Роль гремліна в процесі кальцифікації судин
  • Роль гремліну та інгібіторів сигналізації wnt/β-катеніну в реконструкції кісток
  • Бібліографія

кальцифікати

При хронічній хворобі нирок (ХХН) підвищений ризик смерті від серцево-судинних причин пов'язаний з ранніми та прогресуючими кальцифікаціями судин. Ці кальцифікати відбуваються за допомогою суто регульованого процесу. У судинах хворих на ХХН кальцифікати співіснують у судинній інтимі, пов’язаній з атеросклерозом, але також є кальцифікати в оболонці оболонки судини. Ці два типи кальцифікацій мають різні серцево-судинні патофізіологічні наслідки. Основними компонентами, які взаємодіють для утворення кальцифікації позаклітинного матриксу, є судинна гладка м’язова клітина (VSMC), фактори, що ініціюють процес остеохондрогенної трансформації, індуктори та інгібітори кальцифікації, фактори, що регулюють останню. У відповідь на процес кальцифікації судина експресує інгібітори, що зменшують остеобластичну диференціацію, посилюючи адинамічне ураження кісток. Таким чином, знання двонаправленого патологічного процесу осі кістково-судинна тканина допомагає пояснити тісний взаємозв'язок між втратою кісткової тканини та кальцифікацією судин.

Підвищений ризик серцево-судинної смертності у хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) пов'язаний із прискореними кальцифікаціями судин. Це активно регульований процес. У хворих на ХХН виявляються кальцифікати інтиму, пов'язані з атеросклерозом, та медіальні судинні кальцифікати. Кожен з цих двох типів кальцифікацій пов’язаний з різними серцево-судинними фізіопатологічними наслідками. Основними компонентами, що беруть участь у кальцифікації судин, є гладком'язові клітини судин (VSMC), фактори, що беруть участь у остеохондрогенній трансдиференціації, індуктори та інгібітори кальцифікації судин та їх регулятори. У відповідь на кальцифікацію судини виробляють інгібітори, які зменшують утворення кісток і можуть брати участь у патогенезі адинамічної хвороби кісток. Припускають, що перехресні розмови між кістками та судинами є двонаправленими, а також можуть брати участь у сильній кореляції між втратою кісткової тканини та кальцифікацією судин.

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є глобальною проблемою охорони здоров’я. Спостерігається збільшення поширеності та захворюваності на термінальну ХХН. Масштаб проблеми зростатиме у найближчі роки у зв'язку із старінням населення та високим рівнем поширеності діабету та високого кров'яного тиску. У Чилі рівень захворюваності досяг приблизно 1000 нових пацієнтів на рік, які вступають у програму хронічного діалізу, і нинішня поширеність цієї програми становить приблизно 17 000 пацієнтів. Хоча охоплення програмою заміщення нирок для пацієнтів із кінцевою стадією ХХН у нашій країні значно покращилося з 1980 по 2012 рік з 12,7 до 1001 пацієнта на мільйон жителів, смертність залишається високою, як це трапляється в розвинених країнах, показники приблизно 15% в рік.

Основною причиною смерті у хворих на ХХН та ХХН на діалізі є серцево-судинні події (СС), смертність яких у 30-40 разів перевищує таку, що спостерігається серед загальної популяції у суб'єктів віком до 40 років (1). Пацієнти з ХХН мають високу ймовірність смерті від серцево-судинних захворювань перед введенням нирково-замісної терапії (2). Добре встановлені причини серцево-судинного ризику, що спостерігаються серед загальної популяції, не повністю пояснюють підвищений ризик ХХН. Загалом, механізмами, пов’язаними з подіями серцево-судинних захворювань при ХХН, є артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, активація ренін-ангіотензинової системи (RAS), дисфункція ендотелію, окислювальний стрес, хронічне запалення та кальцифікація судин. Одночасно зміни уремічного статусу сприяють цьому підвищеному ризику серцево-судинних захворювань, таких як перевантаження обсягу, анемія та кардіоміопатія. З пацієнтів, які починають діаліз, 40% мають ознаки ішемічної хвороби, а 85% вже мають аномальну структуру та функцію лівого шлуночка.

Фрамінгемське дослідження першим встановило зв'язок між ХХН та СС/смертю серед загальної популяції. Го та ін. оцінювали взаємозв'язок між швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) та побічними явищами CV у популяції з низьким ризиком (3). Після коригування за віком, статтю, расою, супутніми захворюваннями та соціально-економічним статусом спостерігалось збільшення кожного з 3 первинних результатів (смерть від будь-якої причини, події серцево-судинної системи та госпіталізації) для кожної стадії зниження ШКФ. На жаль, у більшості епідеміологічних досліджень ризику серцево-судинних захворювань пацієнти з ХХН виключаються в оригінальній конструкції, а у тих небагатьох пацієнтів із ХХН, які, нарешті, брали участь, пост-аналіз проводиться пізніше. Прикладом цього є дослідження HOT і HOPE. Дослідження HOT (Оптимальне лікування гіпертонії) показало, що скоригований відносний ризик для основних серцево-судинних захворювань становив 1,65 для пацієнтів із ШКФ 60 мл/хв, порівняно з 1,58 для тих, у кого ШКФ> 60 мл/хв (4). Дослідження HOPE (оцінка серцевих наслідків та профілактики) показало, що у 980 пацієнтів із легкою ХХН сукупна частота випадків серцево-судинних захворювань становила 22,2% проти 15% у пацієнтів з нормальною функцією нирок (5).

Серцево-судинні захворювання у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок

З початку програм хронічного гемодіалізу було помічено, що у цих пацієнтів атеросклеротична судинна хвороба розвивається раніше і частіше, ніж загальна популяція. До класичних факторів ризику, таких як гіпертонія, діабет, дисліпідемія, ожиріння, куріння та сімейний анамнез, слід додати інші фактори, які особливо важливі при ХХН: розвинені кінцеві продукти глікування (AGEs), окислювальний стрес, оксид азоту (NO), асиметричний диметиларгінін (ADMA), гомоцистеїн, анемія, фосфор та кальцій-фосфорний продукт (6). Всі вони беруть участь у дисфункції ендотелію, що визнано одним із початкових механізмів розвитку атеросклерозу у цих пацієнтів. Існують експериментальні дані, які свідчать про те, що дисфункція ендотелію мікросудин, яка бере участь у механізмах, що призводять до ХХН, також відповідальна за прискорення атерогенезу.

Існування кальцифікатів аорти є предиктором серцево-судинної захворюваності та смертності, незалежно від класичних факторів ризику. Нещодавно, в дослідженні серед 6722 пацієнтів без ХХН (22% іспаномовних) було встановлено, що кальцифікація коронарних судин, виміряна за допомогою комп’ютерної томографії, є важливим предиктором ішемічної хвороби. Різні дослідження показали, що серцево-судинна тканина осіб, які перебувають на хронічному діалізі, помітно кальцинована. Ростанд та ін. показали, що вміст кальцію в міокарді у пацієнтів, які перебувають на хронічному діалізі, був значно вищим, ніж у неремічних пацієнтів (9). Подібним чином, у цій популяції було продемонстровано вищу поширеність кальцифікатів у мітральному та аортальному клапанах, що пов'язано з вищою смертністю.

Механізм серцево-судинних уражень при атеросклерозі

Наявність позакісткових кальцифікатів тісно пов'язана з порушеннями мінерального та кісткового обміну, що спостерігаються у хворих на ХХН. Артеріальні кальцифікати утворюються не лише за рахунок посиленої реабсорбції кісток через високий рівень паратиреоїдного гормону, але також за рахунок низької кісткової активності та супутнього адинамічного захворювання кісток.

Патологія кальцифікації судин

У кістці мезенхімальні стовбурові клітини диференціюються в остеобласти під дією факторів диференціювання, таких як BMP-2, який також експресується в стінці кальцифікованої артерії.

Модель впливу кальцію та фосфору на мінералізацію VSMC

Кальцифікація судин пов’язана з появою невеликих матричних пухирців із вмістом цитоплазми та неушкодженою клітинною мембраною (як це відбувається при розвитку кісток); Ці везикули утворюються з клітин, де відбувається мінералізація або є результатом процесу клітинного апоптозу (апоптотичних тіл). Стінка судин уремічного пацієнта пошкоджена процесами запалення та окисного стресу, тому є розумним думати, що існує клітинний апоптоз. Лабораторія К.Шанахана показала, що апоптоз VSMC регулює кальцифікацію судин in vitro та in vivo (17). Згідно з цими авторами, матричні пухирці здатні концентрувати кальцій у своїй глибині та є джерелом кристалів гідроксиапатиту.

Інгібітори кальцифікації

Клітини судин експресують молекули, що гальмують мінералізацію, у звичайних умовах (рис. 3). Втрата експресії, як це відбувається при ХХН, спричиняє спонтанну кальцифікацію та збільшення смертності. За допомогою аналізу мутацій у мишей було складено перелік цих молекул інгібітора кальцифікації (11), який включає:

Список індукторів та інгібіторів кальцифікації судин

- Фетуїн-А. Це сироватковий глікопротеїн, який пригнічує ектопічну кальцифікацію судин. Він є потужним інгібітором утворення гідроксиапатиту, зменшуючи утворення кристалів у розчинах, що містять кальцій та фосфор in vitro. Він пригнічує утворення цих кристалів, але не впливає на вже сформовані. У мишей, у яких не вистачає цього білка, розвиваються значні кальцинати м’яких тканин, таких як міокард, нирки, язик та шкіра. Вважається головним циркулюючим інгібуючим фактором кальцифікації судин. Інгібування основного фосфату кальцію здійснюється тимчасовим утворенням колоїдних сфер, що містять фетуїн, кальцій і фосфат, які називаються кальципротеїнами, і є головним компонентом високомолекулярної комплексної маси, що містить Ca, R і MGP. Фетуїн-А синтезується в печінці і становить більшу частину смуги α-2 білкового електрофорезу. Фетуїн-А регулюється як негативний реагент гострої фази, тому він зменшується при запальних процесах. Рівень фетуїну-А в сироватці крові знижується у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, а низькі рівні корелюють із підвищеним рівнем С-реактивного білка та серцево-судинною смертністю.

- Остеопротегерин (OPG). Він є членом сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини (TNFR), який був визначений як регулятор резорбції кісток. OPG виробляється великою кількістю тканин, включаючи серцево-судинну систему, легені, нирки, імунну систему та кістки. При запущених кальцифікованих ураженнях ОПГ виникає навколо кальцифікованої ділянки. Спостерігалося, що у мишей з дефіцитом OPG розвивається сильний остеопороз та кальцифікація судинних середовищ, що свідчить про роль інгібітора кальцифікації судин. OPG регулює остеокластичну активацію, і її дефіцит у мишей призводить до кальцифікації судин. У пацієнтів із кінцевою ХХН рівні плазмового вмісту OPG підвищені і корелюють зі ступенем кальцифікації судин.

OPG функціонує як розчинний рецептор, ліганд-приманка (RANKL) активатора рецептора для ядерного фактора-k B (RANK). RANKL продукується остеоцитами та остеобластами та стимулює RANK у клітинах-попередниках остеокластів, що є основним у процесі оркестрування ремоделювання кісток. RANKL також продукується активованими Т-клітинами, і це, серед іншого, дозволяє збільшити медіатори запалення. OPG також є рецептором для пов'язаного з фактором некрозу пухлини ліганду, що індукує апоптоз (TRAIL), який є потужним індуктором апоптозу. TRAIL міститься у найрізноманітніших тканинах, включаючи VSMC та ендотеліальні клітини. При атеросклеротичних ураженнях людини TRAIL був локалізований навколо кальцинованих ділянок.

- Пірофосфат. Висока концентрація пірофосфату (PPi) запобігає утворенню кристалів гідроксиапатиту та кальцифікації. У мишей, у яких відсутній фермент фосфодіестераза піроффатаза-1, розвивається змінений фенотип ХМЛВ та кальцифікація судин. При термінальній ХХН дефіцит може виникнути через видалення PPi під час гемодіалізу (19). Бісфосфонати - це аналоги пірофосфатів, які на відміну від пірофосфатів - з дуже коротким періодом напіввиведення - мають більш тривалий період дії. Існують вагомі експериментальні дані, і є поодинокі клінічні випадки, що свідчать про те, що бісфосфонат пригнічує кальцифікацію судин у тварин та людей. При введенні пацієнтам із ХХН слід враховувати, що використання бісфосфонатів має ризик вплинути на реконструкцію кісток та викликати адинамічну хворобу кісток, яка не тільки пошкодить кістку, але й посилить процес кальцифікації судин.

Активатори кальцифікації

У сироватці крові хворих на ХХН є крім гіперфосфемії та гіперкальціємії речовини, здатні стимулювати кальцифікацію. VSMC великої рогатої худоби у присутності уремічної сироватки збільшує експресію білків, пов’язаних із процесом кальцифікації. Виявлено велику кількість факторів уремії, здатних індукувати гени для остеогенезу, остеобластичної трансформації та секреції деяких білків з кісткового матриксу в стінці судин та м’яких тканин. Деякі з цих факторів: фактор некрозу пухлини (ФНО), запальні цитокіни, фібронектин, колаген типу 1 та 25-гідрохолестерин (18) (рис. 3). Ці речовини в уремічній сироватці сприяють експресії важливих для кальцифікації судин молекул, таких як лужна фосфатаза (ALP). Це один із фенотипових маркерів остеобластів і вважається важливим у процесі кальцифікації судин. Його наявність виявлено в судинних кальцинатах інтими, середовища та клапанів серця. ALP, експресований на поверхні клітини, може діяти на фосфатні вивільнювачі, вивільняючи неорганічний фосфат, а також розкладає пірофосфат. Запальні цитокіни та вітамін D індукують їх збільшення та мінералізацію.

Роль фосфору в кальцифікації судин

Гіперфосфемія може спричинити кальцифікацію судин у поєднанні з факторами, що містяться в уремічній сироватці крові, та за наявності судинних пошкоджень, що характерно для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Гени раннього розвитку та кальцифікація судин

Кісткові морфогенетичні білки (BMP), названі за остеоіндуктивними властивостями, спочатку були ідентифіковані як білки, що індукують формування кісток у позакісткових ділянках (22). Відомо близько тридцяти BMP, і, за винятком BMP-1, усі вони є структурно спорідненими і належать до пептидів надродини TGF-β (трансформуючий фактор росту-β). Вони діють шляхом зв'язування з гетеродимерним трансмембранним рецепторним комплексом (BMP-рецептори I і II), який тримеризується після сигналу. Зв’язування BMP зі своїм специфічним рецептором типу II призводить до активації рецепторів типу I. Це спричиняє фосфорилювання та ядерну транслокацію факторів транскрипції Smad (це фактори транскрипції, які після активації потрапляють в ядро ​​з метою утворення комплексів для розпізнавання і регуляція - активація або репресія - специфічних генів), таким чином, змінюючи швидкість транскрипції генів-мішеней. Як повідомляється, вони викликають ектопічне формування кісток.

З різних BMP лише BMP-2 та BMP-4 можуть індукувати остеогенну диференціацію ХМЛ через індукцію факторів транскрипції Cbfal, osterix та MSX-2. Msx2 необхідний для формування міжмембранної кістки, а Cbfa 1 є критичним для диференціації остеобластів, формування ендохондральної кістки та неоваскуляризації (23). Крім того, BMP-2/BMP-4 сприяють кальцифікації судин, викликаючи апоптоз CMLV та інгібуючи ефект MGR.Роль BMP2 у кальцифікації судин модулюється (інгібується) за допомогою білка Matrix Gla (MGP). BMP4 також експресується в пошкоджених аортах. Діє як агоніст рецептора BMP2.

BMP, як і інші фактори росту, регулюються як на рівні експресії, так і активності, і ефекти BMP можуть потім модулюватися групами поліпептидів, які антагонізують їх дію. До цих антагоністів належать: ніггін, фолістатин та гремлін (26).

Роль Гремліна в процесі кальцифікації судин

Роль Гремліна та інгібіторів передачі сигналів Wnt/β-катеніну в кістковому ремоделюванні осі кісток - судина