Майже шість десятиліть частиною загальної медичної культури є те, що високий рівень тестостерону збільшує ризик розвитку або погіршення раку простати. Це переконання походить переважно від добре задокументованого регресу раку передміхурової залози після медичної або хірургічної кастрації. Однак немає наукових доказів, що підтверджують думку про те, що високий рівень тестостерону пов'язаний з підвищеним ризиком раку передміхурової залози. Крім того, у чоловіків з гіпогонадизмом спостерігається істотно високий рівень виявленого біопсією раку передміхурової залози, що свідчить про те, що низький рівень тестостерону не надає захисного ефекту на розвиток раку передміхурової залози і, крім того, рівень раку передміхурової залози вище. пацієнтам, коли рівень їх гормонів нижчий. Ці аргументи, як правило, показують, що не буде підвищеного ризику раку передміхурової залози, пов'язаного із замісною терапією тестостероном.

терапія

Вступ

З часу Хаггінса минуло більше 60 років та ін, опублікували своє дослідження, яке показало, що кастрація спричинила регрес метастатичного раку передміхурової залози, встановивши вічний зв’язок між раком простати та тестостероном [1]. Визнання того, що цей рак в основному залежить від андрогенів, призвело до того, що пацієнти з симптомами та ознаками гіпогонадизму не могли лікувати за допомогою замісної терапії гормоном тестостерону. Зрештою, кастрація або фармакологічне зниження рівня тестостерону до рівня кастрації продовжує залишатися методом вибору для запущеного раку простати. Якщо зниження рівня тестостерону призводить до того, що клітина раку простати переходить в апоптоз, підвищення рівня тестостерону матиме протилежний вплив на ракову клітину.

Незважаючи на це, у медичному співтоваристві зростає визнання того, що гіпогонадизм є значним і, перш за все, лікувальним станом, частота якого зростає щодо старіння. У цьому сенсі переваги заміщення гормонів тестостероном добре задокументовані, включаючи поліпшення лібідо, еректильної функції, настрою та когнітивних функцій, а також розподілу маси тіла та меншу втрату кісткової щільності [2]. Отже, як збалансувати переваги заміщення гормоном тестостерону з потенційним ризиком розвитку раку простати?

Після всіх цих років немає твердих доказів того, що заміна гормону тестостероном представляє справжній ризик для розвитку нового раку або прогресування раку передміхурової залози. Тому наша мета - представити огляд щодо заміщення гормону тестостерону та його зв’язку з раком простати. Крім того, робиться спроба з’ясувати, чи пов’язаний заміщення цього гормону тестостероном із ризиком страждання або погіршення раку передміхурової залози і, врешті-решт, зміною його агресивності.

Методи

Огляд було проведено в базах даних Cochrane та MEDLINE/PubMed, використовуючи слова MeSH (Медичні предметні рубрики): рак передміхурової залози, тестостерон, гіпогонадизм та ризик. Загалом 134 статті були оцінені тим самим автором, включаючи публікації до 2014 року, англійською мовою та з найвищим рівнем доказів [3].

Докази

Вплив тестостерону на доброякісну тканину передміхурової залози
У чоловіків 90% тестостерону виробляється клітинами Лейдіга на рівні яєчок, а решта 10% виробляється в надниркових залозах. Потрапляючи всередину клітини передміхурової залози, тестостерон незворотно розщеплюється до свого активного метаболіту, дигідротестостерону, за допомогою ферменту, який називається 5α-редуктаза. Це пов'язується з внутрішньоцитоплазматичним рецептором, виробляючи складну інформацію, яка в кінцевому підсумку стимулює андрогенні регуляторні гени [4]. Хоча тестостерон є важливим для розвитку простати, і, як було показано, нормальна простата залежить від андрогенів, це не означає, що підвищений рівень тестостерону призводить до збільшення росту простати. Morgentaler і Traish показали, що, окрім заданої концентрації тестостерону, існує межа його здатності стимулювати ріст простати. Це означає, що більш високий рівень тестостерону в плазмі не обов'язково спричиняє більшу стимуляцію простати [5]. Це явище пов’язане з тим, що внутрішньоцитоплазматичний рецептор має межу насичення. Це насичення було продемонстровано в дослідженнях на тваринах [6], [7].

У чоловіків це явище насичення може також відображатися значеннями специфічного антигену простати та обсягом передміхурової залози. Заміна гормону тестостероном у пацієнтів з гіпогонадією значно збільшує простатичний специфічний антиген та обсяг простати [8], [9], або, як продемонстрували Роден та Моргенталер, збільшується лише на 15% [10]. Крім того, було показано, що збільшення концентрації тестостерону в плазмі на супрафізіологічному рівні у хворих на еугонаду не приводить до змін цих параметрів [11], [12].

Ці публікації демонструють, що неправильно вважати, що простата реагує на підвищений рівень тестостерону залежно від дози. Крім того, різні дослідження показали, що пацієнти з діагнозом рак передміхурової залози, де ріст і поділ епітелію більші, мають нижчий рівень тестостерону в порівнянні з пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози [13]. Подібним чином низький рівень вільного тестостерону пов'язаний з більш агресивним раком простати [14]. Незважаючи на той факт, що Моргенталер і Моралес посилалися на той факт, що роботи, що підтримують концепцію "моделі насичення", були продемонстровані на експериментальних тваринах або in vitro, і що докази суто теоретичні та клінічно не перевірені [15]; нещодавно був опублікований мета-аналіз, який показує, що короткочасні гормональні добавки тестостерону не призведуть до підвищеного ризику розвитку раку простати [16].

Повідомлення клінічних випадків
Існує безліч клінічних досліджень, в яких розвиток раку передміхурової залози описувався десь після початку заміщення гормоном тестостерону [17]. Лафлін і Річі описали 20 із цих випадків у своїй публікації [18]. Час між ініціацією заміщення гормону тестостероном та діагностикою раку простати становив вісім років. Ці повідомлення лише для окремих випадків використовувались як аргумент, щоб продемонструвати взаємозв'язок між заміщенням гормону тестостероном та раком передміхурової залози, але вони лише демонструють зв'язок, а не причинно-наслідковий зв'язок. Оскільки раку передміхурової залози діагностується все частіше, а синдром дефіциту тестостерону різко зростає, і частота випадків захворювання у чоловіків у віці від 45 до 69 років у США перевищує 500 000 [19], [20], [21], [22], надзвичайно важливо продемонструвати, що заміна гормону тестостероном у цих пацієнтів певною мірою пов’язана з ініціацією або прогресуванням раку простати.

У повсякденній практиці урологи часто спостерігають раптове збільшення специфічного для простати антигену або зміну ректального обстеження, що викликає біопсію. Оскільки більшість із цих змін відбуваються без відомих осіливих подій, будь-яка ідея про те, що заміщення гормону тестостероном спричиняє зміни передміхурової залози, вимагає певних доказів того, що це збільшує рівень раку у цих чоловіків. Без такого типу інформації публікації про випадки або клінічні серії не дають корисної інформації та не представляють статистичної значущості.

Заміна гормону тестостероном у чоловіків з високим ризиком раку простати
Оскільки взаємозв'язок між раком простати та тестостероном суперечливий, тим більша дилема у пацієнтів із високим ризиком розвитку раку простати. Високоякісна інтраепітеліальна неоплазія передміхурової залози класифікується в деяких публікаціях як ураження високого ризику для розвитку раку простати. Лефковіц та ін, продемонстрували, що у 25% пацієнтів з діагнозом інтраепітеліальна неоплазія передміхурової залози розвинувся рак передміхурової залози через три роки спостереження [23]. Тому це був би гарний сценарій для оцінки ефекту заміщення гормону тестостероном на пацієнтів з інтраепітеліальною неоплазією передміхурової залози.

Хоча ці дослідження не оцінюють роль заміщення гормону тестостерону безпосередньо, вони неодноразово, рівномірно та з високим рівнем доказів показують, що підвищений рівень тестостерону не пов'язаний із підвищеним ризиком раку [30], [31], [ 32], [33], [34]. Пацієнти з ожирінням та раком простати заслуговують окремого коментаря. Як відомо, пацієнти з ожирінням, що страждають на рак передміхурової залози, пов’язані з більшими біохімічними рецидивами після радикальної простатектомії [35]. Що стосується рівня тестостерону, ожиріння та раку простати, Пальма та ін, показали, що у пацієнтів із ожирінням рівень тестостерону був нижчим у порівнянні із пацієнтами із нормальною вагою та надмірною вагою. Однак у них підвищений ризик біохімічного рецидиву та смерті від раку передміхурової залози після лікування променевою терапією [36]. Ще раз продемонстровано зв’язок між низьким рівнем тестостерону та раком простати.

Інша частина пояснення - це концепція того, як тестостерон впливає на ріст простати. Цей взаємозв'язок часто розглядається як крива доза/реакція, де високий рівень тестостерону призводить до збільшення росту простати. Але більшість біологічних систем досягають плато у концентрації фактора росту, що, ймовірно, залежить від взаємозв'язку між тестостероном та раком простати. Отже, високі концентрації тестостерону в сироватці крові не забезпечують додаткового зростання (концепція насичення рецепторами андрогенів) [5].

Що говорять клінічні рекомендації щодо лікування тестостероном?
В даний час існують різні клінічні рекомендації щодо лікування пацієнтів із синдромом дефіциту тестостерону [40], [41]. Всі вони показують, що немає жодних доказів того, що загальний тестостерон збільшує ризик розвитку раку передміхурової залози, а також не перетворює субклінічний або млявий рак на більш агресивний. Однак рекомендації чітко протипоказані заміщення гормону тестостерону пацієнтам з відомим діагнозом рак простати. Отже, ризик раку передміхурової залози слід досліджувати за допомогою цифрового ректального дослідження та специфічного для простати антигену, перш ніж починати заміщення гормону тестостероном у всіх пацієнтів.

Щодо заміщення гормонів тестостероном у пацієнтів, які вже успішно лікувались від раку передміхурової залози та мають симптоматичний гіпогонадизм, рекомендації Європейської асоціації урологів рекомендують, щоб заміщення гормону тестостероном можна було розглянути після вільного інтервалу біохімії клінічного рецидиву [40]. Дилема все ще зберігається навколо того, як довгий час інтервалу, оскільки в рандомізованих дослідженнях немає даних, які б показували, який був би відповідний час.

Завершення

Незважаючи на численні спроби показати, що високий рівень тестостерону призводить до підвищеного ризику раку передміхурової залози, немає компетентних наукових доказів, що підтверджують цю гіпотезу. Клініцисти повинні це враховувати, розглядаючи питання заміни гормону тестостероном у чоловіка з гіпогонадизмом. Однак сучасні концепції щодо гормонів та раку вимагають, щоб чоловіки, які отримують заміну гормону тестостероном, регулярно проходили моніторинг передміхурової залози, цифрове ректальне дослідження та специфічний антиген простати, два-три рази протягом першого року, а потім менше щорічно. У разі підозри на підвищений рівень простатичного специфічного антигену або ненормальне пальцеве дослідження прямої кишки перед початком заміни гормону тестостероном слід провести біопсію простати. Однак ця рекомендація стосується всіх чоловіків, незалежно від того, чи отримують вони заміну гормону тестостероном.

Як лікарі, наш обов'язок приймати рішення стосовно кожного пацієнта, оцінюючи ризики та переваги. Це пов’язано з тим, що при належному моніторингу заміщення гормону тестостерону здається безпечним для простати і може бути ефективним засобом для лікування багатьох чоловіків із синдромом дефіциту тестостерону.

Хоча остання глава щодо потенційного ризику заміщення гормону тестостероном при раку передміхурової залози ще не написана, сьогодні слід визнати, що недостатньо доказів, що підтверджують переконання, що заміщення гормоном тестостероном збільшує ризик раку простати.

Декларація про конфлікт інтересів
Автори заповнили форму декларації ICMJE про конфлікт інтересів і заявляють, що не отримували фінансування статті, а також не мали конфлікту інтересів з темою статті.