Дослідження показують, що ген GDAP1 - білок, розташований у зовнішній мітохондріальній мембрані, який був пов’язаний із процесом поділу мітохондрій - є ключовим для правильного розташування в нейронах.

мутації

Хвороба Шарко-Марі-Зуба є одним з найпоширеніших і складних спадкових розладів, пов'язаних з периферичними нервами. З цієї причини дослідження, що характеризують варіанти та підходи, мають великий вплив. У цьому контексті робота, проведена дослідниками Валенсійського інституту біомедицини (IBV) - Вищої ради з наукових досліджень (CSIC) та Центру мережевих біомедичних досліджень рідкісних захворювань (Ciberer), очолювана Франческо Палау подальший крок у розумінні хвороби шляхом характеристики одного з її рідкісних варіантів і, отже, відкриття нових можливостей для її розуміння та лікування.

На практиці дослідникам вдалося заглибитися в характеристику одного з варіантів захворювання, використовуючи дріжджі Saccharomyces cerevisiae як модель, і результати їх досліджень, опубліковані в останньому номері журналу Biological Chemistry, вказують на те, що ген GDAP1 - білок, розташований у зовнішній мітохондріальній мембрані, який був пов’язаний із процесом поділу мітохондрій, - ключовий для правильного розташування мітохондрій у нейронах, що може допомогти пояснити нейродегенеративний процес, що протікає у пацієнтів із мутацією цей ген.

Початкова точка дослідження базувалася на двох відомих аспектах: відповідальність за мутації гена GDAP1 у трьох варіантах захворювання та ступінь збереження, який процес динаміки мітохондрій має протягом усієї еволюції.

Мітохондріальна динаміка
"Мутації в гені GDAP1 відповідальні за три варіанти хвороби Шарко-Марі-Зуба. Оскільки динаміка мітохондрій - це збережений процес протягом всієї еволюції, ми вважаємо, що експресія GDAP1 у мутантних штамах для споріднених генів з мітохондріальною динамікою у дріжджів Saccharomyces cerevisiae може допомогти прояснити його біологічну функцію ", - пояснила Анна Естела, дослідниця програми Сари Боррелл в IBV-CSIC.

Завдяки дослідженню, яке проводили співпраця дослідників з Медичної школи університету Джона Хопкінса в Балтиморі, штат Меріленд (США), було показано, що існує стабільна взаємозв'язок між мітохондріальним білком Fis1 та клітинним циклом, оскільки елімінація гена Fis1 спричиняє затримку на останніх фазах клітинного ділення. Ці аномалії повністю відновлюються після експресії GDAP1 у мутанта fis1, але не з патологічними мутаціями GDAP1, виявленими у пацієнтів із хворобою Шарко-Марі-Зуба.

"У постмітотичних клітинах, таких як нейронні клітини, GDAP1 міг брати участь у правильному розташуванні мітохондрій уздовж аксона від соми до формування нейронального синапсу для підтримання активного стану нейронів", - зазначила Естела.

Наступний крок
На думку дослідників, наступним кроком є ​​експериментування з модельними тваринами, такими як миші, де зберігається GDAP1. "Ми розробили дефіцитну мишачу модель для гена GDAP1, яку ми в даний час характеризуємо в лабораторії на гістологічному та електрофізіологічному рівні. Оскільки Шарко-Марі-Зуб є патологією периферичної нервової системи, підхід дослідження буде полягати у вивченні нейродегенеративний процес з часом у цих тварин, особливо нейродегенерація на дистальному рівні, яка є першою, що вражається при цій патології ", пояснив Палау, професор дослідницької комісії з медичних досліджень IBV і науковий керівник Ciberer.

Інший шлях складається з "характеристики мітохондріального стану та інших метаболічних шляхів, які, на наш погляд, можуть бути залучені в цей процес, в сенсорні нейрони, такі як ті, що знаходяться в спинному ганглії, а також в рухових нейронах, таких як поперековий мозок хребет ".

Дефект у транспорті
Щодо кінцевих цілей цього дослідження, Палау підкреслив, що "спочатку ми сподіваємося, що зможемо підтвердити, що дефект GDAP1 у цих тварин може бути пов'язаний з дефектом у мітохондріальному транспорті та/або рухливості, як ми спостерігали, використовуючи дріжджі як As I згадані, ми в даний час аналізуємо інші шляхи, які могли б допомогти пояснити нейродегенеративний процес, що відбувається у пацієнтів з мутаціями цього гена, хоча на даний момент ми не маємо підтверджених результатів у мишачої моделі ".