Клінічна ревматологія є офіційним органом наукового розповсюдження Іспанського товариства ревматологів (SER) та Мексиканського коледжу ревматологів (CMR). Клініка ревматології публікує оригінальні наукові праці, редакційні статті, огляди, клінічні випадки та зображення. Опубліковані дослідження є в основному клінічними та епідеміологічними, але також базовими дослідженнями.

проти

Індексується у:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Індекс цитування нових джерел), IBECS, IME, CINAHL

Слідкуй за нами на:

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Постановка хвороби
  • Глюкокортикоїди
  • Азатіоприн
  • Метотрексат
  • Мофетил мікофенолат
  • Лефлуномід
  • Триметоприм із сульфаметоксазолом
  • Ритуксимаб
  • Внутрішньовенний імуноглобулін
  • Тривалість та ризики підтримуючої терапії
  • Висновки
  • Конфлікт інтересів
  • Бібліографія

ANCA-асоційований васкуліт - це рідкісні та складні захворювання із системною участю. Розвиток спільних груп у Європі та Сполучених Штатах Америки сприяв проведенню рандомізованих клінічних випробувань для забезпечення безпеки при підтримуючому лікуванні цих захворювань. Хоча циклофосфамід залишається чинним для фази індукції, його довгострокові побічні ефекти призвели до вивчення інших імунодепресивних препаратів у фазі підтримання. Тут ми розглядаємо ці дослідження з особливою увагою до тих, що стосуються комбінації імунодепресивних препаратів та тривалості лікування.

ANCA-асоційовані васкулітиди - рідкісні та складні системні захворювання. Спільні дослідження як в Європі, так і в Сполучених Штатах Америки були особливо важливими при розробці рандомізованих клінічних випробувань, які вивчали безпеку підтримуючої терапії цих захворювань. Хоча циклофосфамід і надалі залишається основним препаратом, що застосовується під час індукційної терапії, його тривалі побічні ефекти дали підставу для вивчення інших імунодепресивних препаратів на підтримуючій фазі. У цьому документі ми розглядаємо ці дослідження з особливою увагою до комбінованої терапії та тривалості лікування.

Первинні васкуліти - це група рідкісних та складних захворювань, спільною рисою яких є запалення судин. Чинних класифікаційних класифікацій поліангіїту з гранулематозом (Вегенера) (PAG), мікроскопічного поліангіїту (PAM), синдрому Чурга-Стросса (SCS), нодозного поліартеріїту, гігантоклітинного артеріїту та артеріїту Такаясу немає, однак характерні Некротизуючий васкуліт та циркулюючі антитіла проти нейтрофільної цитоплазми (ANCA) ідентифікує PAG, PAM та SCS, хоча частота цього нижча. Лікування цих васкулітів є складним, лікарські засоби, що застосовуються індивідуально, доза, шлях введення та тривалість терапії викликали багато суперечок. Результати контрольованих досліджень та клінічні судження експертів призвели до створення підстав для терапевтичних рішень. PAG та PAM мають дуже схожу клінічну еволюцію та відповідь на лікування, тому ми зосередимось на підтримуючій терапії цих васкулітів, пов’язаній із наявністю ANCA (AAV).

Постановка хвороби

Після встановлення діагнозу первинного васкуліту найбільш логічна стратегія лікування повинна базуватися на клінічній ситуації та стадії захворювання. За даними Європейської групи з вивчення васкуліту (EUVAS), стадія захворювання поділяється на:

Це стосується пацієнтів із ураженням верхніх та/або нижніх дихальних шляхів без конституційних симптомів або системного васкуліту. Ураження нирок, пов’язане з ANCA, може бути частиною комплексу системних захворювань або може проявлятися як локалізоване захворювання.

Рання системна хвороба

Визначає пацієнтів з локалізованою ПАГ, із конституціональними симптомами, локалізованим мультифокальним гранулематозом або ПАМ, без ризику втрати функції органу.

Визначає пацієнтів з PAG або PAM з конституціональними симптомами та ризиком втрати функції органу 1 .

Природний перебіг AAV пов'язаний з рецидивами; тяжкість захворювання може змінюватися, і пацієнти можуть потребувати змін у лікуванні.

Лікування складається з початкової фази, що називається індукцією ремісії, яка базується на агресивній імуносупресії циклофосфамідом та глюкокортикоїдами, щоб контролювати та обмежувати запалення, запобігаючи прогресуючі та незворотні пошкодження будь-якою ціною. Наступна фаза або підтримка ремісії складається з менш інтенсивної імуносупресії, яка гарантує контроль над захворюванням. Третя фаза стосується лікування пізніх або хронічних ускладнень .

Про ефективність азатіоприну (AZA) для підтримання ремісії спочатку повідомляли в нерандомізованих дослідженнях зі змінними рецидивами, від 11% до 46% 7. Проспективне рандомізоване дослідження CYCAZAREM порівнювало 12 місяців лікування циклофосфамідом із його достроковим припиненням із заміною AZA як підтримуючої терапії. Виживання, частота рецидивів, активність захворювання та функція нирок були однаковими в обох групах. З цієї причини зміна на AZA була виправданою після вступу пацієнта в ремісію 8 .

Важливо враховувати, починаючи фазу підтримання, що дослідження, проведене у пацієнтів з васкулітом, асоційованим з PR3-ANCA, показало, що ті, хто продовжував позитивно оцінювати ці антитіла під час переходу від CFM до AZA, мали відносний ризик рецидиву 2, 6 порівняно з аналогом, в якому антитіла зникли. ANCA-негативні пацієнти, які перейшли на AZA, мали такий самий ризик рецидиву, як і ті, хто залишався на циклофосфаміді 9. Незважаючи на це, AZA вважається на сьогодні найбільш перевіреним підтримуючим лікуванням. .

Мофетил мікофенолат

Застосування мофетилу мікофенолату (ММФ) для підтримки ремісії оцінювалось у рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому 115 пацієнтів з ААВ після ремісії отримували випадкове лікування ММФ (2 г/добу) проти AZA (2 мг/кг)./день). Результати не публікувались, але попередньо спостерігалася вища кумулятивна частота рецидивів у групі пацієнтів, які отримували ММФ (ЧСС 1,7; р = 0,02) 13 .

У проспективному дослідженні у 17 пацієнтів з помірною формою захворювання із ураженням нирок CFM порівнювали з MMF у поєднанні з введенням внутрішньовенного введення метилпреднізолону від 1 до 3 г, а потім перорального преднізону, 1 мг/кг/день, поступово зменшуючи його до його призупинення через 6 місяців, продовжуючи лише з ФМФ 2 г/день протягом 18 місяців; У тих, у кого ремісія не була досягнута або преднізон не вдалося припинити протягом 6 місяців, розглядалося невдале лікування. Побічні ефекти були легкими та тимчасовими, коли дозу ММФ зменшували. Дванадцять пацієнтів були стабільними, 4 мали недостатню відповідь або рецидив, або не переносили препарат; ніхто не терпів цього, незважаючи на зміну дози. Недоліком дослідження є те, що зразок невеликий і порівнює 2 препарати як індукцію ремісії, однак у тих, хто зумів підтримувати стабільну функцію нирок протягом 18 місяців спостереження, була адекватна толерантність до препарату або було небагато побічних ефектів. MMF можна розглядати як корисний препарат для підтримки ремісії без одночасного застосування GC 14 .

Лефлуномід застосовували як інший варіант лікування в підтримуючій терапії відповідно до прийнятих доз для лікування РА, 100 мг на день протягом 3 днів, потім 20 мг на день з 4 по 4 тиждень. У порівнянні з іншими імунодепресивними препаратами, профіль безпеки видається більш сприятливим з точки зору небажаних ефектів, однак у порівнянні з МТХ група пацієнтів з лефлуномідом 20 мг/добу мала більші побічні ефекти, серед яких виділяється периферична нейропатія, лейкопенія та артеріальна гіпертензія, не пов'язане з пошкодженням нирок 15 .

Триметоприм із сульфаметоксазолом

У локалізованих формах верхніх дихальних шляхів ПАГ добре відомо, що колонізація слизової оболонки носа золотистим стафілококом може збільшити ризик рецидиву, тому для запобігання рецидивам рекомендується тримпетоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМХ). TMP/SMX також застосовувався для профілактики проти Pneumocystis jiroveci. Дані досліджень Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) показали 6% випадків зараження P. jiroveci у пацієнтів з ПАГ та приблизну смертність 50%, отже пропонується профілактика з TMP/SMX (160/800 мг) тричі на тиждень у всіх пацієнтів з васкулітом 16. Тим пацієнтам, яким TMP/SMX протипоказаний, використання інгаляційного пентамідину було б виправданим, але консенсус досі не встановлено через його вартість/користь 11 .

Терапія виснаження В-клітин антитілами проти CD20 (ритуксимаб) видається перспективною. У ретроспективному дослідженні 39 пацієнтів, у частковій або повній ремісії, повідомлялося про успіх при постійному застосуванні ритуксимабу. Усі пацієнти мали один рік спостереження, 20 - два роки спостереження; У 3 з них відбувся рецидив без серйозного ризику для життя, який стався через 20 місяців. На початку дослідження 87% приймали імунодепресанти, які знизились до 41% через 12 місяців та 30% через 24 місяці. Вони приймали 92% преднізолону на початковому рівні, 59% через 12 місяців та 55% через 24 місяці; у двох пацієнтів розвинулася нейтропенія пізнього початку, яка адекватно реагувала на введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Ці дані підтверджують потенційну роль ритуксимабу як в індукційній, так і в підтримуючій терапії у пацієнтів з AAV 17 .

У відкритому, проспективному, багатоцентровому дослідженні, яке включало 22 пацієнта з ризиком рецидиву, 19 з ПАГ та 3 з ПАМ, їм вводили щомісяця внутрішньовенний імуноглобулін протягом 6 місяців, повідомляючи про хорошу відповідь, однак результати суперечливі, оскільки на початку у дослідженні одному пацієнту вводили 1 г метилпреднізолону внутрішньовенно, а решта пацієнтів приймали преднізон у середній дозі 20 мг/добу, яку поступово зменшували; Деякі з них також отримували інші імунодепресивні препарати (IV CFM 7, AZA 7, MTX 3, MMF 1), і тим, хто рецидивував під час дослідження, дозу GC збільшували, отже, поліпшення не можна повністю віднести до імуноглобуліну. Потрібні перспективні дослідження для оцінки показань імуноглобуліну як GC-щадячого або імунодепресивного препарату 18 .

Тривалість та ризики підтримуючої терапії

Згідно з результатами досліджень, про які повідомлялося до цього часу, пропонується продовжувати принаймні 18-24 місяці після ремісії.

Під час підтримуючої терапії та поки пацієнт отримує імунодепресанти, спостереження повинно бути клінічним та біологічним з лабораторними показниками, включаючи кількість лейкоцитів, швидкість осідання еритроцитів, С-реактивний білок, креатинін в сироватці крові, глюкозу в крові, тести функції печінки, аналіз осаду сечі, носових культури та титри ANCA. Моніторинг захворювань дозволяє своєчасно виявити будь-який рецидив, а також виявити захворюваність, пов’язану із захворюванням та/або лікуванням.

Імунодепресивні ліки можуть спричинити лейкопенію та, рідше, інші цитопенії; Не потрібно доводити пацієнтів до цього моменту для підтримання ремісії, натомість ризик серйозних інфекцій зростає, тому пропонується профілактичне лікування TMP/SMX. У пацієнтів, які неодноразово піддавались CFM, існує ризик розвитку мієлосупресії через сукупний ефект препарату на кістковий мозок; Через зв’язок із раком сечового міхура стійка гематурія за відсутності гіпсу повинна призвести до підозри на це новоутворення. У пацієнтів з тривалим застосуванням ГХ доцільно запобігати розвитку остеопорозу з додаванням кальцію та вітаміну D.

Моніторинг за допомогою лабораторних досліджень рекомендується проводити кожні 6 місяців, розумний термін, коли ми вважаємо можливим виявити рецидив, який повинен змусити нас вносити ранні зміни в терапію. Наші рекомендації щодо підтримуючого лікування ААВ відповідно до дози, використані в опублікованих дослідженнях, зведені в таблицю 1.

Рекомендації щодо підтримуючого лікування ANCA-асоційованого васкуліту