плівковою

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Olumiant 2 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Olumiant 4 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Olumiant 2 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2 мг барицитинібу.

Olumiant 4 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 4 мг барицитинібу.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Olumiant 2 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Світло-рожеві 9,0 х 7,5 мм довгасті таблетки з тисненням «Lilly» на одній стороні та «2» на іншій.

Olumiant 4 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Рожеві 8,5-міліметрові круглі таблетки з тисненням «Lilly» з одного боку та «4» з іншого.

Таблетки мають поглиблення з обох сторін.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Olumiant призначається для лікування середнього та важкого активного ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів, які зазнали невдачі або непереносимості одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують захворювання. Olumiant можна застосовувати окремо або в комбінації з метотрексатом (див. Розділи 4.4, 4.5 та 5.1 для отримання інформації про різні комбінації).

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування повинні розпочинати лікарі, які мають досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту.

Рекомендована доза Olumiant становить 4 мг 1 раз на день. Доза 2 мг один раз на день підходить для пацієнтів ≥ 75 років, а також може підходити пацієнтам із хронічними або рецидивуючими інфекціями. Дозу 2 мг 1 раз на добу також можна розглядати у пацієнтів, які досягли постійного контролю активності захворювання у дозі 4 мг 1 раз на день і придатні для зменшення дози (див. Розділ 5.1).

Лікування не слід розпочинати у пацієнтів з абсолютним числом лімфоцитів (ALC) менше 0,5 х 10 9 клітин/л, абсолютним числом нейтрофілів (ANC) менше 1 х 10 9 клітин/л або гемоглобіном менше якщо 8 г/дл. Лікування можна розпочати, коли значення збільшуються вище цієї межі (див. Розділ 4.4).

Порушення функції нирок

Пацієнтам з кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв рекомендується доза 2 мг один раз на день. Olumiant не рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну 9 клітин/л, абсолютним числом лімфоцитів (ALC) 9 клітин/л і гемоглобіном 9 клітин/л, ALC 9 клітин/л або гемоглобіном 9 клітин/л/л, лікування слід припинити і, можливо, припинити. Почніть знову, якщо АНК повернеться до значення, вище зазначеного.

Перед початком лікування, а потім відповідно до стандартного лікування пацієнта.

Абсолютна кількість лімфоцитів (ALC)

Якщо АЛК становить 9 клітин/л, лікування слід припинити і його можна відновити, якщо АЛК повернеться до значення, вище вказаного.

оперізуючий герпес, простий герпес b гастроентерит інфекції сечовивідних шляхів

Порушення крові та лімфатичної системи

тромбоцитоз> 600 х 10 9 клітин/л c

нейтропенія 9 клітин/л c

Порушення обміну речовин та харчування

Гепатобіліарні розлади

підвищений рівень АЛТ ≥ 3 х ВМН c

підвищений AST ≥ 3 х ВМН c

Порушення шкіри та підшкірної клітковини

Лабораторні та функціональні обстеження

збільшення маси тіла збільшило рівень креатинфосфокінази> 5 разів вище норми норми с

та Термін, який включає (гострий синусит, епіглоттіт, ларингіт, назофарингіт, болі в ротоглотці, фарингіт, фаринготонзиліт, риніт, синусит, тонзиліт, трахеїт, інфекція верхніх дихальних шляхів). b Термін, який включає (герпетичну екзему, простий герпес, очний простий герпес, оральний герпес). c Включає зміни, виявлені під час лабораторного моніторингу (див. текст нижче).

Опис вибраних побічних реакцій

У пацієнтів, які раніше не лікувались, частота нудоти протягом 52 тижнів була вищою при комбінації метотрексату та олюміанту (9,3%) порівняно з монотрексатом (6,2%) або лише олюміантом (4,4%). Нудота була найбільш поширеною протягом перших 2 тижнів лікування.

Підвищений рівень печінкових трансаміназ

У контрольованих клінічних випробуваннях тривалістю до 16 тижнів збільшення аланінамінотрансферази (ALT) та аспартатамінотрансферази (AST) ≥ 3 рази верхньої межі норми (ULN) спостерігалось у 1,4% та 0,8% пацієнтів, які отримували Олюміант, порівняно до 1,0% та 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість випадків підвищення рівня трансаміназ були безсимптомними та минущими.

У пацієнтів, які не отримували лікування, комбінація Olumiant з потенційно гепатотоксичними препаратами, такими як метотрексат, призвела до збільшення частоти цього збільшення. Протягом 52-тижневого періоду частота підвищення рівня АЛТ та АСТ ≥ 3 х ВМН була вищою при застосуванні метотрексату та комбінації Олюміант (7,5% та 3,8%) порівняно з монотрексатом (2,9% та 0,5% відповідно).%) Або Тільки олійний засіб (1,9% та 1,3%).

Характер та частота підвищених значень ALT/AST залишалися стабільними з часом, навіть при тривалому продовженні клінічного випробування.

Підвищений рівень ліпідів

Лікування барицитинібом асоціювалось із дозозалежним підвищенням показників ліпідів, включаючи загальний холестерин, тригліцериди, холестерин ЛПНЩ та холестерин ЛПВЩ. Відношення співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ не відбулося. Зростання значень спостерігали на 12 тижні, а потім стабілізувались на вищому рівні, ніж на початковому рівні, включаючи тривале продовження клінічного випробування.

У контрольованих клінічних випробуваннях до 16 тижнів при застосуванні препарату Олуміанте спостерігали такі показники захворюваності порівняно з плацебо:

• підвищений загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л: 49,1% при застосуванні Olumiant проти 15,8% при плацебо відповідно

• Підвищений рівень холестерину ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л: 33,6% при застосуванні Olumiant проти 10,3% при плацебо відповідно

• підвищений рівень холестерину ЛПВЩ ≥ 1,55 ммоль/л: 42,7% при застосуванні Olumiant проти 13,8% при плацебо відповідно

• Підвищений рівень тригліцеридів ≥ 5,65 ммоль/л: 0,4% при застосуванні Olumiant проти 0,5% при плацебо відповідно

У клінічних випробуваннях, що включали обидві дози, у групах лікування спостерігали залежність від дози 16 тижнів при підвищеному загальному рівні холестерину ≥ 5,17 ммоль/л, про який повідомляли у 48,8%, 34,7% та 17,8% пацієнтів, відповідно, з дозами 4 мг, 2 мг та плацебо відповідно.

Підвищений рівень холестерину ЛПНЩ знизився до рівня до початку лікування у відповідь на лікування статинами.

Підвищені значення CPK часто спостерігались у контрольованих клінічних випробуваннях тривалістю до 16 тижнів. Значне збільшення (> 5 разів вище норми норми норми) відбулося як у 0,8% пацієнтів, які отримували Олюміант, так і у 0,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Асоціація дози спостерігалась при підвищеному КФК ≥ 5 х нормальних норм норми, про який повідомлялося у 1,5%, 0,8% та 0,6% пацієнтів на 16 тижні у групах 4 мг, 2 мг та плацебо в такому порядку. Більшість випадків були тимчасовими і не вимагали припинення лікування. У клінічних випробуваннях не було підтверджених випадків рабдоміолізу. Підвищений CPK спостерігався на 4 тижні, а потім залишався стабільним при вищих значеннях, ніж на початковому рівні, включаючи тривале продовження клінічного випробування.

У контрольованих клінічних випробуваннях до 16 тижнів у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Olumiant, спостерігалося зниження кількості нейтрофілів нижче 1 х 10 9 клітин/л порівняно з 0% пацієнтів, які отримували плацебо. Не було чіткого зв'язку між зниженою кількістю нейтрофілів та частотою серйозних інфекцій. Однак у клінічних випробуваннях лікування було припинено у відповідь на клітини ANC 9/л. Характер та частота зниження кількості нейтрофілів залишалися стабільними з часом на початку, включаючи тривале продовження клінічного випробування.

У контрольованих клінічних випробуваннях, що тривали 16 тижнів, збільшення кількості тромбоцитів понад 600 х 109 клітин/л спостерігалося у 2,0% пацієнтів, які отримували 4 мг Olumiant, та 1,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Не спостерігалося зв'язку між збільшенням кількості тромбоцитів та тромботичними побічними ефектами. Характер та частота збільшення кількості тромбоцитів залишалися стабільними протягом часу на початковому рівні, включаючи тривале продовження клінічного випробування.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.

4.9 Передозування

У клінічних випробуваннях одноразові дози до 40 мг та багаторазові дози до 20 мг на день вводили протягом 10 днів без будь-якої обмежуючої дозу токсичності. Побічні ефекти були порівнянні з такими, що спостерігались при менших дозах, і специфічної токсичності не спостерігалося. Дані фармакокінетики в дозі 40 мг у здорових добровольців свідчать про те, що протягом 24 годин очікується елімінація введеної дози понад 90%. У разі передозування рекомендується контролювати пацієнта на наявність ознак та симптомів побічних реакцій. Пацієнти, у яких спостерігаються побічні реакції, повинні отримувати відповідне лікування.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: селективні імунодепресанти, код АТС: L04AA37

Барицитиніб є селективним та оборотним інгібітором кінази Janus (JAK) 1 та JAK2. У дослідженнях на ізольованих ферментах барицитиніб пригнічував активність JAK1, JAK2, тирозинкінази 2 та JAK3 зі значеннями IC50 5,9; 5,7, 53 та> 400 нМ відповідно.

Янус-кінази (JAK) - це ферменти, які передають внутрішньоклітинні сигнали від рецепторів клітинної поверхні до ряду цитокінів та факторів росту, що беруть участь у кровотворенні, запаленні та функціонуванні імунної системи. У межах внутрішньоклітинного сигнального шляху JAKs фосфорилюють і, таким чином, активують перетворювачі сигналу та активатори транскрипції (STAT), активуючи тим самим внутрішньоклітинну експресію генів. Барицитиніб модулює ці сигнальні шляхи, частково пригнічуючи ферментативну активність JAK1 та JAK2, зменшуючи тим самим фосфорилювання та активацію STAT.

Інгібування індукованого інтерлейкінами фосфорилювання STAT3 за допомогою IL-6

Введення барицитинібу призводило до дозозалежного інгібування IL-6-індукованого фосфорилювання STAT3 у крові здорових пацієнтів, причому максимальне гальмування спостерігалося через 2 години після введення дози, яке поверталося до рівня вихідного рівня протягом 24 годин.

Середні рівні IgG, IgM та IgA в сироватці зменшувались протягом 12 тижнів від початку лікування препаратом Олюміант і залишались стабільними нижче вихідного рівня принаймні протягом 104 тижнів. У більшості пацієнтів зміни імуноглобулінів відбувались у межах нормального діапазону.

Середній абсолютний рівень лімфоцитів збільшився протягом 1 тижня з початку лікування препаратом Олюміант, повернувся до вихідного рівня до 24 тижня, а потім залишався стабільним щонайменше 104 тижні. У більшості пацієнтів зміни кількості лімфоцитів відбувались у межах нормального діапазону.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом спостерігалося зниження рівня С-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові вже на 1 тижні після початку терапії препаратом Олюміант і зберігалось протягом усього прийому.

Барицитиніб викликав більш високе середнє підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 3,8 мкмоль/л після двох тижнів лікування порівняно з плацебо, яке потім залишалося стабільним до 104 тижня лікування. Це може бути пов’язано з пригніченням барицитинібу секреції креатиніну в ниркових канальцях. Отже, оцінка швидкості клубочкової фільтрації на основі креатиніну в сироватці крові може бути дещо знижена, без реального зниження функції нирок або виникнення ниркових побічних явищ.

Вплив барицитинібу на гуморальну реакцію на неживі вакцини оцінювали у 106 хворих на РА, які стабільно отримували 2 або 4 мг барицитинібу, які отримували інактивовану пневмококову або правцеву вакцини. Більшість із цих пацієнтів (n = 94) одночасно приймали метотрексат. Для загальної популяції пневмококова вакцинація призвела до задовільної імунної відповіді IgG у 68,0% (95% ДІ: 58,4%, 76,2%) пацієнтів. Задовільний імунний відповідь IgG на щеплення від правця був досягнутий у 43,1% (95% ДІ: 34,0%, 52,8%) пацієнтів.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпеку Olumiant один раз на день оцінювали у 4 рандомізованих, подвійних сліпих, багатоцентрових клінічних випробуваннях фази III у пацієнтів із активним ревматоїдним артритом середньої та важкої форми, діагностованим відповідно до критеріїв ACR/EULAR 2010 (див. Таблицю 3). Були включені пацієнти старше 18 років. На початковому етапі потрібно було щонайменше 6 болючих та 6 набряклих суглобів. Усі пацієнти, які закінчили ці клінічні випробування, мали право на довгострокове продовження безперервного клінічного випробування до 4 років.

Клінічне випробування RA-BEGIN на раніше нелікованих пацієнтах з МТХ допомагає цільовій групі пацієнтів з неадекватною реакцією або непереносимістю інших DMARD (розділ 4.1).

Таблиця No 3. Короткий зміст клінічного випробування (КС)

Назвіть КС

Населення

Зцілення рук

Зведення результатів ключових вимірювань