Застосування метформіну у лікуванні безплідних хворих із синдромом полікістозу яєчників
Доктори Белвіан Джустініано, Шейла Родрігес, Енріке Абаче, Фелікс Уртадо.
Лікарі OB/GYN із Служби народжуваності. Материнство "Concepción Palacios". Каракас Венесуела
Листування: дракон Белвіан Джустініано.
Ruosevelt Av. Резиденції Тюни. Вежа А. Поверх 1. Квартира 1. Los Rosales Caracas. електронна пошта: [email protected]
Мета: Визначити ефект терапії метформіном у безплідних пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників.
Метод: Клінічне, проспективне та описове дослідження. До неї увійшли пацієнти з діагнозом: синдром полікістозних яєчників, безпліддя та резистентність до інсуліну, які лікувались метформіном протягом 3 місяців. Пацієнтки, які не завагітніли в цей період, отримували лікування кломіфеном цитратом максимум до 6 місяців.
Навколишнє середовище: Служба родючості для вагітних "Concepción Palacios". Каракас.
Результати: Всього було завершено 62 пацієнти. Рівень вагітності 25,8% (19 пацієнток). 57,9% пацієнток досягли вагітності за 3 місяці лікування при Р = 0,492, що не було статистично значущим. Частота вагітності кломіфеном цитратом становила 23,5% (8 пацієнток), Р = 0,684. 63,2% (12) мали доношену вагітність. Кількість абортів становила 26,3% (5).
Завершення: Метформін викликає спонтанну овуляцію у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. Статистичної різниці між частотою вагітності при застосуванні лише метформіну та метформіну при терапії кломіфен цитратом не існує. Метформін покращує прогресування вагітності.
Ключові слова: Метформін. Кломіфен цитрат. Синдром полікістозу яєчників. Інсулінорезистентність.
Об’єктивна: Визначити ефект лікування метформіном у безплідних пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників.
Методи: Клінічне, проспективне та описове дослідження. Були включені безплідні ановуляторні пацієнти з синдромом полікістозу яєчників та резистентними до інсуліну, і всі вони лікувались метформіном протягом 3 місяців. Пацієнти, які не овулювали в цей час, отримували кломіфен цитрат протягом 6 місяців.
Налаштування: Служба родючості для материнства "Concepcion Palacios".
Результати: У це дослідження було включено 62 безплідних пацієнта. Рівень вагітності становив 25,8% (19 пацієнток). 57,9% жінок завагітніли при застосуванні метформіну протягом 3 місяців, при Р = 0,492, це не мало статистичної значущості. Рівень вагітності кломіфеном цитратом становив 23,5% (8 пацієнток), Р = 0,684. Кількість абортів становила 26,3% (5).
Висновок: Метформін індукує овуляцію у жінок із синдромом ановуляторного полікістозу яєчників, тоді як частота вагітності виявилася однаковою в обох групах лікування: лише метформін та метформін та кломіфен цитрат.
Ключові слова: Метформін. Кломіфен цитрат. Синдром полікістозу яєчників. Інсулінорезистентний.
Безпліддя пояснюється кількома факторами, але ановуляція становить 40% причин цієї проблеми (1). Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є найчастішою ендокринопатією у жінок репродуктивного віку, він спостерігається у 5% 7% з них. Міжнародний консенсус (Rotterdan 2003) пропонує діагностувати СПКЯ після виключення інших захворювань, які спричиняють нерегулярні менструальні цикли та надмірність андрогенів, таких як: вроджена гіперплазія надниркових залоз; Синдром Кушинга та андроген-секретуючі пухлини (2). Цей консенсус встановлює, що повинні бути присутніми два з наступних критеріїв: оліго або ановуляція; гіперандрогенія; об’єм яєчників більше 10 мл та наявність 12 або більше фолікулів діаметром від 2 до 9 мм за допомогою трансвагінального ультразвуку.
У пацієнтів із СПКЯ спостерігається характерна картина: підвищений коефіцієнт талії/стегна, підвищений коефіцієнт ЛГ/ФСГ, підвищений рівень тестостерону та зміни ліпідного профілю із збільшенням рівня тригліцеридів та зниженням рівня ЛПВЩ. Жінки мають у 7,4 рази більший відносний ризик розвитку інфаркту міокарда через поширеність непереносимості глюкози, артеріальної гіпертензії, центрального ожиріння та дисліпідемії (3,4).
СПКЯ асоціюється з інсулінорезистентністю, хоча цей стан спостерігається не у всіх жінок із синдромом, більше 50% можуть виявити його як у пацієнтів із ожирінням, так і у людей, що не страждають ожирінням, і є вагомі докази того, що високі концентрації інсуліну перешкоджають овуляції ( 3).
Інсулінорезистентність визначається як зменшення здатності інсуліну переносити глюкозу до жирової тканини та інших білих тканин. Численні дослідження зафіксували, що як худі, так і ожирілі жінки з СПКЯ можуть мати резистентність до інсуліну (4). Тонкі жінки, здається, мають внутрішню стійкість до інсуліну, яка була мало вивчена (5,6), тоді як жінки з ожирінням, що страждають ожирінням на СПКЯ, не тільки мають таку внутрішню стійкість, але й те, що надмірна вага посилює проблему через надлишок жирової тканини інсуліну. У деяких пацієнтах із СПКЯ деякі проспективні клінічні дослідження, проведені в США, повідомляють про поширеність порушень толерантності до глюкози 31% -35% та цукрового діабету 2 типу від 7,5% до 10% (7). Втрата ваги, зміна способу життя за допомогою дієти та фізичних вправ покращують овуляцію у цих пацієнтів (4).
З іншого боку, існують такі препарати, як метформін, троглітазон, діазоксид, здатні поліпшити резистентність до інсуліну, отже, виробництво андрогенів та вільного тестостерону знижується на рівні яєчників (8). Метформін - це бігуанід, який спочатку вводився як пероральний гіпоглікемічний препарат при лікуванні пацієнтів з неінсуліновими діабетами.
Сенсибілізуючі інсулін агенти, зокрема метформін, вважаються першими лініями лікування жінок із СПКЯ в деяких країнах, отримуючи такі важливі переваги, як нормалізація гіперандрогенемії, індукція овуляторних циклів та втрата вагітності (9,10). Метформін покращує чутливість до інсуліну як на периферичному рівні, так і на рівні печінки, зменшує базальну продукцію печінкової глюкози, знижує рівень ЛГ інсуліну та вільного тестостерону та підвищує рівень глобулінів, що зв’язують стероїдні гормони. Значна кількість цих ановуляторних жінок овулюють і завагітніють.
Терапія метформіном у пацієнтів із СПКЯ покращила рівень вагітності в циклах, стимульованих кломіфеном. Деякі дослідження свідчать про зниження ризику викидня при застосуванні метформіну в першому триместрі вагітності (11,12).
Під час вагітності препарат не виявляв тератогенних ефектів та змін протягом перших 6 місяців життя. У класифікації FDA метформін відноситься до категорії В, а проникнення в грудне молоко під час лактації є низьким (13,14).
Метою було визначити ефект терапії метформіном у безплідних пацієнтів із СПКЯ.
Були включені всі пацієнти з СПКЯ та гіперінсулінемією та принаймні з однією патентною пробіркою. Пацієнтки з гіперпролактинемією, ендокринними розладами, підозрою на яєчникову недостатність, двостороннім матковим фактором та наявністю у партнера аномалій сперматозоїдів.
Після встановлення діагнозу гіперінсулінізму протягом першого тижня метформін вводили у дозі 850 мг (на добу) з метою зменшення побічних ефектів, а відповідно до терпимості 850 мг два рази на день збільшували протягом 3 місяців. Якщо протягом цього періоду вагітності не вдалося досягти, лікування кломіфеном цитратом розпочинали із збільшенням доз (від 50 до 250 мг), починаючи з 5-го по 9-й день менструального циклу, максимум до шести циклів лікування.
Статистичний аналіз проводили за допомогою системи SPSS для Windows. Середнє та стандартне відхилення розраховували для змінних віку, ІМТ та співвідношення талія/стегна. Для оцінки ймовірності отримання сприятливого результату при лікуванні використовували тест Хі-квадрат зі значущим Р
Існує багато досліджень, які показали, що метформін у дозі 1500 мг на день покращує менструальний цикл, індукує спонтанну овуляцію і, отже, покращує фертильність (15,16). У межах діапазону засобів, що сенсибілізують інсулін, саме цей препарат вибирають у пацієнтів з полікістозом яєчників та безпліддям, оскільки саме він продемонстрував найбільшу безпеку для використання під час вагітності (4,13). Інші дослідження демонструють ефективність та безпеку метформіну для індукції овуляції з меншим ризиком багатоплідної вагітності порівняно із застосуванням кломіфен цитрату у безплідних пацієнтів з полікістозом яєчників (17). Досі мало даних про ефективність метформіну щодо показника вагітності; деякі дослідження показують, що і кломіфен цитрат, і метформін є високоефективними препаратами для стимулювання овуляції (19,20).
Молл та співавт. (17) вивчав 228 пацієнтів і випадковим чином розділив їх на 2 групи: перша отримувала метформін і кломіфен цитрат, друга - кломіфен цитрат і плацебо, із частотою овуляції 64% та 72% відповідно протягом 6 циклів, засвідчивши, що не було суттєвих відмінностей в овуляції та показниках вагітності серед пацієнтів, які отримували монотерапію метформіном або в поєднанні з кломіфеном цитратом, дані, які збігаються з нашими результатами.
У нашому дослідженні ми довели, що з пацієнтів, які отримували лише метформін, 57,9% досягли вагітності протягом перших 3 місяців лікування, і при додаванні кломіфен цитрату не було додаткової користі для індукції овуляції та рівня вагітності порівняно із застосуванням метформіну самостійно.
Наші результати відрізняються від попередніх рандомізованих досліджень, проведених Palomba et al. (18), до складу якого входило 100 пацієнтів, використовуючи аналогічний нам дизайн, який показав збільшення частоти вагітності на 52% через 6 місяців з метформіном та на 18% при додаванні кломіфену.
З іншого боку, Легро та ін. (19) провели дослідження, щоб повідомити про вихідні характеристики та расові відмінності СПКЯ, подвійно сліпого, рандомізованого, трьох схем лікування (метформін з пролонгованим вивільненням або кломіфен цитрат), яке включало 626 пацієнтів, і дійшло висновку, що не було значущих відмінності в еталонних змінних між групами лікування. Недавні дослідження показують, що метформін знижує швидкість втрати вагітності на ранніх термінах у пацієнтів із СПКЯ, порівняно з пацієнтами, які його не отримували (20), цей результат збігається з нашими дослідженнями, в яких ми виявили нижчий рівень абортів.
Оптимальний час для використання метформіну як монотерапії фертильності ще не встановлений. Однак більшість досліджень пропонують 6 місяців для досягнення овуляції, дані, які не збігаються з нашими висновками, оскільки ми не виявляємо переваг, після 3 місяців лікування метформіном додаються побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які посилюються з отриманою дозою.
Метформін індукує спонтанну овуляцію у пацієнтів із СПКЯ. Статистичної різниці між частотою вагітності при застосуванні лише метформіну та метформіну при терапії кломіфен цитратом не існує. Метформін покращує прогресування вагітності.
1. Корпус М.Г. Епідеміологія фертильності та полікістоз яєчників. Гінеколь Ендокринол. 1987; 1: 235-245. [Посилання]
2. Роттерданова група з питань консенсусу. Переглянутий консенсус 2003 року щодо діагностичних критеріїв та довгострокових ризиків, пов'язаних із політичним синдромом. Родючий стерил. 2004; 81 (1): 19-25. [Посилання]
3. Lakhani K, Seifalian M, Atiomo W, Hardiaman P. Поліцистичні яєчники. Br J Радіол. 2002; 75: 9-16. [Посилання]
4. Веласкес Е, Беллабарба Г, Мендоса С, Санчес Л. Постпандріальна тригліцеридна реакція у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників: взаємозв'язок між очікуванням та співвідношенням стегна та інсуліном. Родючий стерил. 2000; 74 (6): 1159-1163. [Посилання]
5. Артур Л.С., Мандалам С., Лакшмі С. Гіперінсулінемія при полікістозі яєчників. Reprod Med. 1999; 44: 783-787. [Посилання]
6. Барб’єрі Р.Л. Метформін для лікування синдрому полікістозу яєчників. Акушерський гінеколь. 2002; 101: 785-793. [Посилання]
7. Брайкович І, Мендоса А. Метаболічні ускладнення синдрому полікістозу яєчників. Преподобний Венес Ендокринол Метаб. 2007; 5 (3): 41-43. [Посилання]
8. Еспіноза О, Главіч А. Гіперінсулінемія та ановуляція. Преподобний Чіль акушерський гінеколь. 2001; 66 (3): 229-233. [Посилання]
9. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi. Терапія метформіном при вагітності зменшує розвиток гестаційного діабету у жінок із синдромом полікістозу яєчників. Родючий стерил. 2002; 77: 520-525. [Посилання]
10. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Вплив метформіну на спонтанну та індуковану кломіфеном овуляцію при синдромі полікістозу яєчників. N Engl J Med. 1998; 338: 1876-1880. [Посилання]
11. Brock B, Smidt K, Ovesen P, Schmitz O. Чи безпечна терапія метформіном при полікістозі яєчників під час вагітності? Clin Pharmacol Toxicol. 2005; 96: 410-412. [Посилання]
12. Артуро С. Синдром полікістозу яєчників, ендометрій та ризик викидня. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2005; 56 (4): 303-309. [Посилання]
13. Arias M, Reid I, AcuñaM, Muster H. Терапія метформіном та вагітність у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. Rev Chil Obstet Ginecol. 2004; 69 (4): 290-293. [Посилання]
14. Neveu N, Granger L, Lavoie H. Порівняння кломіфен-цитрату та метформіну щодо поєднання обох факторів індукції овуляції першої лінії та досягнення вагітності у жінок з полікістозом яєчників. Родючий стерил. 2007; 87: 113-120. [Посилання]
15. Сіл Ф.Г., Робінзон Р.Д., Ніл Г.С. Асоціація метформіну та вагітності при синдромі полікістозу яєчників. Reprod Med. 2000; 45: 507-510. [Посилання]
16. Vandelmoken DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE. Метформін збільшує частоту овуляції та частоту вагітності від цитрату кломіфену у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників, які стійкі лише до кломіфен-цитрату. Родючий стерил. 2001; 75: 310-315. [Посилання]
17. Moll E, MM Bossuyts P, Korevaar J, Lambalk C, Van der Veen F. Вплив цитрату кломіфену та метформіну та цитрату кломіфену та плацебо на індукцію овуляції у жінок із нещодавно діагностованим синдромом полікістозних яєчників: рандомізоване подвійне сліпе клінічне дослідження. Доступно за адресою: http://www.bmj.com/cgi/content/abstratct/332/7556/1485. [Посилання]
18. Palomba S, Orio F, Nardo l, et al. Введення метформіну проти лапароскопічної діатермії яєчників у резистентних до кломіфен цитрату жінок із синдромом полікістозу яєчників. J Clin Ендокринол Метаб. 2005; 90: 39. [Посилання]
19. Legro Rs, Myers ER, Barnhart HX та ін. Вагітність при дослідженні синдрому полікістозних яєчників. Родючий стерил. 2006; 86: 914-933. [Посилання]
20. Jakubowicz DJ, Iuormo MG, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Вплив метформіну на ранню втрату вагітності при синдромі полікістозу яєчників. J Clin Ендокринол Метаб. 2002; 87: 524-529. [Посилання]
Товариство акушерства та гінекології Венесуели
Box 20081, Сан-Мартін.
Каракас Венесуела
Телефон: (+ 58-212) 4515955
Факс: (+ 58-212) 4510895