Загальногеномні дослідження асоціацій (GWAS) значно покращують наше розуміння генетичної основи захворювань людини, особливо складних захворювань. Можливо, що ще важливіше, вони покращують наше розуміння тонких відмінностей між людьми, включаючи особливості поведінки, здоров’я, добробуту та працездатності. Аналіз публікацій GWAS з моменту їх першої появи в 2003 році наголошує на постійному відкритті того, що робить нас унікальними.

асоціаційні

Починаючи з перших звітів GWAS, у наукових журналах із високим впливом зростає кількість коментарів, що висвітлюють потік генетичної інформації людини та те, як інформація з чіпів генотипування з високою щільністю (генні чіпи) використовується компаніями в Інтернеті для "прогнозування "здоров'я людини на індивідуальному рівні. Однак те, що не розглядається, - це ключова інформація, яка може знадобитися для того, щоб генетичні дані могли передбачати здоров'я людини або, що ще важливіше, розробляти стратегії модифікації генетичних прогнозів. Тобто паралельна та комплексна оцінка дієти та факторів навколишнього середовища.

Починаючи з 2005 року, була очевидна необхідність спільних зусиль з нутрігеноміки, щоб дозволити краще зрозуміти основи хвороби та особливості, що відрізняються між людьми. Однак, хоча спостерігається поширення досліджень генетичних основ хвороб, переважна більшість із них не супроводжуються суворими дієтичними та екологічними даними; цей елемент буде важливим у майбутніх дослідженнях.

Моногенні розлади та складні захворювання

Більшу частину 20 століття знання про генетичні основи хвороб людини обмежувались одногенною хворобою або хворобою Менделя, де сімейні зв’язки дещо очевидні. Більшість із цих мутацій мають форму SNP, що включає мутації міссенс (міссенс) або нісенітниці (нісенітниці). Після того, як хвороба була точно фенотипована та виявлені сімейні асоціації, стало відносно ясно, який ген важливий. Однак такі захворювання відносно рідкісні, а найпоширеніші захворювання є більш складними, включаючи безліч генів та взаємодії з навколишнім середовищем, включаючи дієту.

При складних захворюваннях дослідження асоціацій є єдиним реалістичним підходом, що використовує велику кількість не пов’язаних між собою випадків та засобів контролю, або сімейних груп, таких як тріо, у яких беруть участь 2 батьки та постраждала дитина. Велика кількість маркерів, що охоплюють геном, необхідна для ідентифікації генів при складному захворюванні. Можливо, що важливіше, наявність або відсутність одного варіанту гена, як правило, недостатня для пояснення фенотипу захворювання. Є вагомі підстави вважати, що генетична схильність до складних захворювань зумовлена ​​незначними варіаціями великої кількості генів та їх здатністю взаємодіяти з конкретними факторами навколишнього середовища. Хоча ці складні захворювання набагато складніше вивчати, ці знання можуть стати дуже важливими, враховуючи, що вони є найпоширенішою причиною смерті людей. Звичайно, для отримання ефективного розуміння раціону людини існує більше технічних проблем, ніж генів.

Технології в GWAS

Хоча перші GWAS з'явилися в літературі в 2003 році, початкові інструменти не охоплювали репрезентативну область геному людини. Наступного року було описано мікрочип із роздільною здатністю, що провіщає повне охоплення геному людини. Ці інструменти є важливими вихідними елементами для досліджень GWAS, які засновані на дозволі кореляції генотип-фенотип, використовуючи ті самі принципи, що і дослідження генів-кандидатів. Однак такі дослідження не містять гіпотез, оскільки вимірювані варіанти охоплюють весь геном людини.

Міжнародний проект картографування гаплотипів (HapMap) визнав необхідність досліджень цього типу та прагнув охарактеризувати основні SNP у всьому геномі та в різних групах людської популяції. Поняття полягало в тому, що вони можуть дати уявлення про структуру популяції у всіх «загальних» ОНП (> 5% частота) у 2 фази збільшення щільності по всьому геному. Це буде доповнено глибоким повторним секвенуванням, де це доречно.

Цей ресурс забезпечив технологію генетичних аналізів з використанням генних чіпів, які тепер можуть охоплювати більше 1 мільйона SNP в геномі. Двома основними постачальниками генотипів є Affymetrix, варіанти якого розподілені випадковим чином, та Illumina, яка використовувала більш обрані SNP. Кожен або обидва генних чіпи ідеально підходять для вимірювання великої кількості SNP, а також для копіювання варіантів.

Також доступні методи глибокого повторного секвенування для вивчення конкретних ділянок геному. Великі спільні бази даних необхідні для забезпечення необхідної статистичної потужності для впевненості в інтерпретації даних.

Важливість GWAS

GWAS забезпечують важливий механізм відмови від генних досліджень-кандидатів, які відбирають гени для дослідження на основі відомих або підозрюваних механізмів захворювання. Натомість GWAS дозволяють здійснювати повне сканування геному неупереджено, і завдяки їм виявили асоціації з генами без попередньої підозри на те, що вони пов'язані із захворюванням. Вони дозволяють досліджувати успадковану генетичну мінливість на безпрецедентних рівнях роздільної здатності та обрали деякі асоціації в регіонах, про які не було відомо, що містять гени.

Методи продовжують вдосконалюватися. На 2009 рік було рекомендовано проводити точні широкомасштабні реплікації в подібних та різноманітних популяціях, тонке картографування та повторне секвенування, визначення більш інформативних маркерів та множинних незалежних інформаційних локусів, включення функціональної інформації та вдосконалене картографування фенотипу генетичних ефектів залучені. Навіть там, де реплікація доводить, що вона справді існує, остаточне визначення причинно-наслідкового варіанту часто є невловимим. Хоча це важливі моменти, викликає занепокоєння те, що навіть найповніші огляди не розглядають дієту як одну з відсутніх змінних.

Хвороба Крона є хорошим прикладом потужності цієї методології. Дослідження генів-кандидатів повільно виявили деякі генетичні основи цієї хвороби, з початковим повідомленням про перший пов'язаний із захворюванням ген, нуклеотидний домен олігомеризації 2 (NOD2) у 2001 р. Інші гени поступово виявлялися, а іноді і непереконливо, включаючи інше імунне розпізнавання такі гени, як митоподібний рецептор 4 (TLR4). Однак перші публікації GWAS при цій хворобі виявили важливість SNP у не підозрюваних генах, включаючи рецептор інтерлейкіну 23 (IL23R) та ген аутофагії ATG16L1. Ці гени включають реакцію на фактори навколишнього середовища, особливо на бактерії та дієту. Методологія GWAS продовжує давати важливі висновки на генетичній основі цієї хвороби. Однак дослідження щодо дієтичних взаємодій значно відстають від генетичних доказів.

Використання генних чіпів та баз даних GWAS в персоналізованих прогнозах здоров’я

Целіакія наводить приклад, коли згаданий вище звіт добре узгоджувався між тестовими компаніями з безпосереднім споживчим обслуговуванням. Целіакія являє собою значну непереносимість їжі, в даний час рівень поширеності становить приблизно 1 на 100 особин у загальній популяції. Це захворювання характеризується довічною непереносимістю глютену, що міститься в пшениці, ячмені та житі та продуктах, що їх отримують. Найефективнішим методом лікування целіакії є аліментарне харчування, а зменшення симптомів можна добре підтримувати за відсутності глютену або при споживанні нижче певного порогу. В даний час хвороба зазвичай діагностується фенотипово, як тільки симптоми розвиваються, і для підтвердження діагнозу потрібна біопсія тонкої кишки. Однак дослідження близнюків дають вагомі докази генетичної основи захворювання, при цьому 10% родичів першого ступеня постраждали, а 75% співвідношення між монозиготними близнюками.

Декілька генів чітко задіяні, але найбільш послідовний генетичний компонент залежить від варіантів генів HAL-DQ (DQ2 та/або DQ8). Основні гени целіакії призводять до 7-кратного збільшення ризику захворювання, і їх можна діагностувати досить послідовно як на рівні фенотипу, так і генотипу. Останні GWAS надали дані про інші гени, що мають відношення до цієї хвороби. Була б можливість ранньої генетичної діагностики у сприйнятливих сім’ях, щоб уникнути страждань, пов’язаних з наявністю симптомів.

Де дещо різні тлумачення траплялися там, де одна компанія обробляла свіжу інформацію, а інша - ні. Хвороба Крона наводить приклад, коли в діагнозі були невідповідності. Незважаючи на те, що ця хвороба була помітно керованою в дослідженнях GWAS, маючи дуже сильні шанси на точну діагностику генів, в індивідуальному порядку відносні ризики дуже низькі. Це може свідчити про важливість взаємодії навколишнього середовища.

Взаємодія генних дієт при хворобі Крона

Генетичну основу хвороби Крона не так просто охарактеризувати, як целіакію. Генетична основа підтримується, як і при целіакії, дослідженнями на близнюках. Наприклад, були продемонстровані сильні сімейні асоціації та близько 44% збігів між монозиготними близнюками. Хоча ключові гени були виявлені GWAS та іншими підходами, показники ймовірності, пов'язані з окремими алелями ризику, не є вражаючими. Крім того, хоча були виявлені деякі ключові дієтичні елементи, на відміну від целіакії, не існує єдиного рішення. Наприклад, продукти з пшениці, молочні продукти, червоне вино, кукурудза, гриби, соєве молоко та йогурти - це продукти, для яких ряд людей повідомляє про загострення ризику; однак існує також певна частка людей, які постійно повідомляють, що їм, здається, корисно регулярно вживати одну або декілька з цих продуктів. Принаймні деякі з цих, мабуть, суперечливих даних, наприклад, щодо грибків, виявились результатом взаємодії генів та дієт.

У цьому прикладі генетичний варіант молекули розчиненого транспортера, OCTN1, представляється важливим для ризику хвороби Крона. Навіть у популяціях, де не виявлено статистично значущої асоціації, наприклад, у Новій Зеландії, при введенні фактора здатності переносити гриби, особи, які мають сильну непереносимість грибів, продемонстрували підвищений рівень варіанта OCTN1, порівняно з контрольною популяцією.

Досвід хвороби Крона призводить до обережності при інтерпретації дієтичної інформації про це складне захворювання. Значні зусилля докладаються до підвищення чутливості та точності дієтичної інформації; однак найточніші дієтичні анкети виявляють типовий режим харчування для кожної людини. З аналізу таких даних для людини з хворобою Крона можна зробити висновок, що дефіцит продуктів із пшениці, молочних продуктів, червоного вина, кукурудзи, грибів, соєвого молока та йогурту призвів до розвитку захворювання. Однак нинішня картина, здається, є цілком зворотною стороною цього. Спостереження полягає в тому, що коли людина споживає ці дієтичні продукти, розвиваються симптоми захворювання, і людина вчиться уникати продуктів, що викликають симптоми; це означає, що саме наявність, а не відсутність цих предметів насправді призводить до встановлення симптомів захворювання. Це є зворотом традиційної дієтичної інтерпретації і може призвести до іншого способу думати про дослідження дієти спільно з GWAS.

Безумовно, ефективні методи збільшують їх доступність. Дуже важливо, щоб ці дослідження були проведені, якщо ми справді хочемо виявити справжню роль генетичних варіантів та взаємодії з дієтою та навколишнім середовищем в етіології складної хвороби.